ภาวะลิมโฟฮิสติโอไซโทซิสในเฮโมฟาโกไซต์

โรคลิมโฟฮิสทิโอไซต์ที่เกิดจากการกินเลือดเป็นกลุ่มโรคที่เกิดจากเซลล์แมคโครฟาจทั่วไป ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคืออาการรุนแรงและเสียชีวิต อาการทางคลินิกหลัก ได้แก่ ไข้ ม้ามโตมาก ภาวะเม็ดเลือดต่ำหรือเม็ดเลือดน้อย ไฟบรินในเลือดต่ำ ไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูง และอาการของความเสียหายต่อระบบประสาทส่วนกลาง โรคลิมโฟฮิสทิโอไซต์แบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม ได้แก่ กลุ่มแรก (แบบถ่ายทอดทางพันธุกรรมและแบบสุ่ม) ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดลักษณะด้อย และกลุ่มที่สอง ซึ่งเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อต่างๆ ภูมิคุ้มกันบกพร่อง โรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง และโรคอื่นๆ Histiocyte Society จัดกลุ่มโรคลิมโฟฮิสทิโอไซต์ที่เกิดจากการกินเลือดเป็นกลุ่มของฮิสทิโอไซต์จากเซลล์แมคโครฟาจ

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

ระบาดวิทยา

โรคลิมโฟฮิสทิโอไซต์เฮโมฟาโกไซต์ชนิดปฐมภูมิ (ทางครอบครัวและแบบสุ่ม) เกิดขึ้นในกลุ่มชาติพันธุ์ต่างๆ และกระจายอยู่ทั่วโลก ตามข้อมูลของ J. Henter อัตราการเกิดโรคลิมโฟฮิสทิโอไซต์เฮโมฟาโกไซต์ชนิดปฐมภูมิอยู่ที่ประมาณ 1.2 ต่อเด็กอายุต่ำกว่า 15 ปี 1,000,000 คน หรือ 1 ต่อทารกแรกเกิด 50,000 คน ตัวเลขเหล่านี้เทียบได้กับอุบัติการณ์ของโรคฟีนิลคีโตนูเรียหรือกาแล็กโตซีเมียในทารกแรกเกิด

อัตราส่วนของเด็กชายและเด็กหญิงที่ป่วยที่เป็นโรคลิมโฟฮิสโตไซโตซิสชนิดปฐมภูมิของเฮโมฟาโกไซต์นั้นใกล้เคียงกัน ในเด็ก 56-80% โรคนี้พัฒนาขึ้นในปีแรกของชีวิต และในบางรายได้รับการวินิจฉัยตั้งแต่แรกเกิด ในเด็กประมาณ 20% อาการทางคลินิกครั้งแรกของโรคปรากฏหลังจาก 3 ปีของชีวิต มีข้อมูลเกี่ยวกับการเริ่มต้นของโรคในช่วงอายุที่มากขึ้น: 6, 8, 12, 25 ปี สิ่งสำคัญคือต้องทราบว่าอายุของพี่น้องที่ป่วยมักจะตรงกัน ในประมาณครึ่งหนึ่งของกรณีมีประวัติครอบครัวในเชิงบวก - พี่น้องที่ป่วยหรือการแต่งงานในครอบครัว

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

สาเหตุ เซลล์ลิมโฟฮิสทิโอไซต์ที่กินเลือด

กลุ่มอาการของ lymphohistiocytosis ได้รับการอธิบายครั้งแรกในปี 1952 โดย JWFarquhar และ AEClaireaux ผู้เขียนรายงานโรคที่ลุกลามอย่างรวดเร็วและเป็นอันตรายถึงชีวิตในพี่น้องแรกเกิดสองคน ภาพทางคลินิกของผู้ป่วยทั้งสองรายในกรณีที่ไม่มีการติดเชื้อ มักมีไข้ อาเจียน ท้องเสีย มีอาการตื่นเต้นง่าย และม้ามโตอย่างเห็นได้ชัด การเปลี่ยนแปลงในห้องปฏิบัติการได้แก่ โลหิตจางสีปกติ เม็ดเลือดขาวต่ำ และเกล็ดเลือดต่ำ ในทั้งสองกรณี โรคนี้สิ้นสุดลงด้วยการเสียชีวิต จากการชันสูตรพลิกศพ พบการแพร่กระจายของเซลล์เนื้อเยื่ออย่างมีนัยสำคัญในต่อมน้ำเหลือง ตับ และไต (ไม่ได้ตรวจไขกระดูก) โดยมีการจับกินเซลล์เม็ดเลือดแดงเป็นหลัก รวมถึงเม็ดเลือดขาวและเม็ดเลือดขาวชนิดเม็ดเลือดขาว ต่อมามีการวินิจฉัยโรคที่คล้ายกันในบุตรคนที่สี่ของครอบครัวนี้ ผู้เขียนได้จัดกลุ่มอาการนี้เป็นกลุ่มของโรคที่เรียกว่า "โรคฮีโมฟาโกไซติก เรติคิวโลซิสแบบครอบครัว" โดยเน้นถึงความแตกต่างจากโรค Letterer-Siwe ในหลาย ๆ ด้าน ได้แก่ ลักษณะทางครอบครัว การไม่มีข้อบกพร่องของกระดูก และการมีอยู่ของโรคฮีโมฟาโกไซติกในเนื้อเยื่อที่ได้รับผลกระทบ ขั้นตอนต่อไปในการศึกษาอาการทางคลินิกและการวินิจฉัยของโรคลิมโฟฮิสโตไซติกในเด็กคือการทบทวนโดย G. Janka ซึ่งตีพิมพ์ในปี 1983 (มีผู้ป่วยโรคนี้ 123 ราย) และในปี 1996 ได้มีการจัดทำ International Registry of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children ซึ่งในช่วงแรกมีเด็ก 122 คนเข้าร่วม การศึกษาอย่างละเอียดเกี่ยวกับโรคนี้ในกลุ่มผู้ป่วยจำนวนมากทำให้สามารถกำหนดเกณฑ์การวินิจฉัยและเสนอโปรโตคอลการรักษาสำหรับโรคนี้ได้ จนถึงปัจจุบัน ลักษณะทางพันธุกรรมของโรคฮีโมฟาโกไซติก เรติคิวโลซิสยังถูกถอดรหัสบางส่วน แต่ยังไม่มีการศึกษาเกี่ยวกับพยาธิสภาพบางประการอย่างเพียงพอแม้กระทั่งในปัจจุบัน

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

กลไกการเกิดโรค

การศึกษาในระยะแรกได้ตั้งสมมติฐานเกี่ยวกับลักษณะทางพันธุกรรมของโรคลิมโฟฮิสโตไซโทซิสชนิดเฮโมฟาโกไซต์แบบปฐมภูมิแล้ว การแต่งงานระหว่างเครือญาติในครอบครัวที่มีโรคลิมโฟฮิสโตไซโทซิสชนิดเฮโมฟาโกไซต์บ่อยครั้ง โดยมีผู้ป่วยโรคนี้หลายรายในรุ่นเดียวกันที่มีพ่อแม่แข็งแรง แสดงให้เห็นว่าลักษณะทางพันธุกรรมเป็นแบบถ่ายทอดทางยีนลักษณะด้อย แต่ด้วยการพัฒนาวิธีการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมสมัยใหม่เท่านั้น จึงสามารถถอดรหัสการเกิดโรคลิมโฟฮิสโตไซโทซิสชนิดเฮโมฟาโกไซต์แบบครอบครัว (FHLH) ได้บางส่วน

ความพยายามครั้งแรกในการระบุตำแหน่งข้อบกพร่องทางพันธุกรรมเกิดขึ้นในช่วงต้นทศวรรษ 1990 โดยอาศัยการวิเคราะห์การเชื่อมโยงของเครื่องหมายโพลีมอร์ฟิกที่เกี่ยวข้องกับยีนที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการทำงานของทีลิมโฟไซต์และแมคโครฟาจ ข้อมูลจากการศึกษาดังกล่าวทำให้สามารถแยกยีน เช่น CTLA-4, อินเตอร์ลิวคิน (IL)-10 และ CD80/86 ออกจากรายชื่อยีนที่มีแนวโน้มได้ ในปี 1999 การวิเคราะห์การเชื่อมโยงของเครื่องหมายโพลีมอร์ฟิกหลายร้อยตัวในกว่ายี่สิบครอบครัวที่มีลิมโฟฮิสโตไซโทซิสของเฮโมฟาโกไซต์แบบครอบครัวพบตำแหน่งสำคัญสองตำแหน่ง ได้แก่ 9q21.3-22 และ 10qHl-22 ตำแหน่ง 9q21.3-22 ถูกระบุในครอบครัวชาวปากีสถานสี่ครอบครัว แต่ไม่พบตำแหน่งนี้ในผู้ป่วยจากเชื้อชาติอื่น ซึ่งบ่งชี้ถึง "ผลจากผู้ก่อตั้ง" ที่อาจเกิดขึ้นได้ ยีนที่มีแนวโน้มจะอยู่ในภูมิภาคนี้ยังไม่สามารถระบุได้จนถึงปัจจุบัน

พยาธิสภาพของโรคลิมโฟฮิสทิโอไซต์

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

อาการ เซลล์ลิมโฟฮิสทิโอไซต์ที่กินเลือด

อาการเริ่มแรกของภาวะ lymphohistiocytosis มีจำนวนมากและไม่จำเพาะเจาะจง ได้แก่ มีไข้พร้อมกับอาการของโรคทางเดินอาหารหรือการติดเชื้อไวรัส ตับและม้ามโตแบบค่อยเป็นค่อยไป ต่อมน้ำเหลืองโต ผื่นที่ไม่จำเพาะ ตัวเหลือง บวม อาการของความเสียหายต่อระบบประสาทส่วนกลาง และอาการเลือดออกในบางรายที่พบได้น้อย

ดังนั้น อาการต่อไปนี้จึงเป็นสิ่งจำเป็นอย่างยิ่ง: ไข้สูงเป็นเวลานานโดยบางรายจะหายเอง ดื้อต่อการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ ม้ามโตเร็ว มักเกิดร่วมกับตับโต อาการอื่นๆ ทั้งหมดพบได้น้อยกว่ามาก โดยเฉลี่ยพบในผู้ป่วยหนึ่งในสามราย เช่น ผื่นมาคูโลปาปูลาร์ชั่วคราว ต่อมน้ำเหลืองโตทั่วร่างกายในระดับปานกลาง ไม่มีก้อนเนื้อและต่อมน้ำเหลืองเกาะติดกันและเนื้อเยื่อโดยรอบ อาการทางระบบประสาท เช่น ตื่นเต้นง่าย อาเจียน ชัก มีอาการของความดันในกะโหลกศีรษะสูง และพัฒนาการทางจิตพลศาสตร์ล่าช้า

อาการของลิมโฟฮิสทิโอไซต์

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

การวินิจฉัย เซลล์ลิมโฟฮิสทิโอไซต์ที่กินเลือด

ลักษณะทางห้องปฏิบัติการที่สำคัญที่สุดของลิมโฟฮิสทิโอไซโตซิส ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงของภาพเลือดส่วนปลาย พารามิเตอร์ทางชีวเคมีบางอย่าง และพลีไซโตซิสปานกลางของน้ำไขสันหลังที่มีลักษณะเป็นลิมโฟไซต์-โมโนไซต์ มักตรวจพบภาวะโลหิตจางและเกล็ดเลือดต่ำ ภาวะโลหิตจางมักเป็นภาวะปกติ โดยมีเรติคิวโลไซโตซิสไม่เพียงพอ ซึ่งเกิดจากการทำลายเม็ดเลือดแดงในไขสันหลังและฤทธิ์ยับยั้งของ TNF ภาวะเกล็ดเลือดต่ำเป็นปัจจัยสำคัญในการวินิจฉัยโรค ทำให้สามารถประเมินระดับกิจกรรมของกลุ่มอาการและกิจกรรมการรักษาได้ จำนวนเม็ดเลือดขาวอาจแตกต่างกันไป แต่ส่วนใหญ่มักตรวจพบเม็ดเลือดขาวต่ำที่มีระดับนิวโทรฟิลน้อยกว่า 1,000 ต่อไมโครลิตร มักตรวจพบลิมโฟไซต์ผิดปกติที่มีไซโทพลาสซึมไฮเปอร์เบโซฟิลิกในสูตรของเม็ดเลือดขาว

ภาวะเม็ดเลือดรอบนอกลดลงมักไม่เกี่ยวข้องกับภาวะเซลล์น้อยหรือการสร้างผิดปกติของไขกระดูก ในทางตรงกันข้าม ไขกระดูกมีองค์ประกอบของเซลล์จำนวนมาก ยกเว้นในระยะท้ายของโรค ตามข้อมูลของ G. Janka ผู้ป่วย 2 ใน 3 รายจาก 65 รายไม่มีการเปลี่ยนแปลงในไขกระดูกหรือมีการเปลี่ยนแปลงเฉพาะเจาะจงใดๆ โดยไม่หยุดชะงักในการเจริญเติบโตและภาวะเซลล์น้อย ปรากฏการณ์การจับกินเม็ดเลือดไม่สามารถตรวจพบได้ในผู้ป่วยทุกราย และมักจะตรวจพบเซลล์จับกินเม็ดเลือดได้จากการศึกษาซ้ำๆ ในไขกระดูกและอวัยวะที่ได้รับผลกระทบอื่นๆ เท่านั้น

การวินิจฉัยภาวะลิมโฟฮิสทิโอไซต์

[ 25 ], [ 26 ]

การรักษา เซลล์ลิมโฟฮิสทิโอไซต์ที่กินเลือด

ในกรณีส่วนใหญ่ โรคนี้ถึงแก่ชีวิต การตรวจสอบครั้งแรกเกี่ยวกับภาวะลิมโฟฮิสติโอไซโตซิสของเม็ดเลือดแดงที่กินเลือดรายงานว่าอัตราการรอดชีวิตเฉลี่ยตั้งแต่เริ่มมีอาการของโรคอยู่ที่ประมาณ 6-8 สัปดาห์ ก่อนที่จะนำโปรโตคอลการบำบัดด้วยเคมีบำบัดและยากดภูมิคุ้มกันสมัยใหม่และการปลูกถ่ายไขกระดูก/การปลูกถ่ายไขกระดูกมาใช้ อัตรารอดชีวิตเฉลี่ยอยู่ที่ 2-3 เดือน

ตามข้อมูลของ G. Janka ซึ่งนำเสนอในการทบทวนวรรณกรรมในปี 1983 ผู้ป่วย 40 รายในจำนวน 101 รายเสียชีวิตในเดือนแรกของการเจ็บป่วย อีก 20 รายเสียชีวิตในเดือนที่สองของการเจ็บป่วย ผู้ป่วยเพียง 12% เท่านั้นที่มีชีวิตอยู่ได้นานกว่า 6 เดือน และมีเด็กเพียง 3 รายเท่านั้นที่รอดชีวิต

ความสำเร็จในการบำบัดรักษาครั้งแรกในโรคลิมโฟฮิสติโอไซโตซิสที่เกิดจากการกินเลือดคือการใช้เอพิโปโดฟิลโลทอกซิน VP16-213 (VP-16) ในเด็ก 2 คน ซึ่งทำให้โรคหายขาดได้อย่างสมบูรณ์ (1980) อย่างไรก็ตาม ในเวลาต่อมา เด็กทั้ง 2 คนเกิดอาการกำเริบอีกครั้งพร้อมกับความเสียหายต่อระบบประสาทส่วนกลาง ซึ่งส่งผลให้เสียชีวิตในเวลา 6 เดือนและ 2 ปีหลังจากการวินิจฉัย จากข้อเท็จจริงที่ว่า VP-16 ไม่สามารถทะลุผ่านชั้นกั้นระหว่างเลือดกับสมองได้ ในปี 1985 A. Fischer และคณะได้ทำการรักษาเด็ก 4 คนด้วย VP-16 สเตียรอยด์ร่วมกับเมโธเทร็กเซตเข้าช่องไขสันหลัง หรือการฉายรังสีที่กะโหลกศีรษะ เด็กทั้ง 4 คนหายขาดในเวลาที่ตีพิมพ์ผลงาน โดยมีการติดตามผลเป็นเวลา 13-27 เดือน

การรักษาโรคลิมโฟฮิสโตไซโตซิส