แนวทางใหม่ในการบล็อกการปรับตัวของเซลล์มะเร็งและเพิ่มประสิทธิผลของเคมีบำบัดเป็นสองเท่า

วิศวกรชีวการแพทย์จากมหาวิทยาลัยนอร์ธเวสเทิร์นได้ใช้แนวทางใหม่ในการรักษามะเร็ง โดยเพิ่มประสิทธิภาพของเคมีบำบัดในการทดลองกับสัตว์เป็นสองเท่า

แทนที่จะโจมตีมะเร็งโดยตรง กลยุทธ์เฉพาะนี้จะช่วยป้องกันไม่ให้เซลล์มะเร็งพัฒนาจนดื้อต่อการรักษา ทำให้โรคไวต่อยาที่มีอยู่เดิมมากขึ้น วิธีนี้ไม่เพียงแต่กำจัดโรคได้เกือบหมดในเซลล์เพาะเลี้ยงเท่านั้น แต่ยังช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการให้เคมีบำบัดในหนูทดลองที่เป็นมะเร็งรังไข่ได้อย่างมีนัยสำคัญอีกด้วย

การศึกษานี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารProceedings of the National Academy of Sciences

“เซลล์มะเร็งเป็นเซลล์ที่ปรับตัวได้ดีเยี่ยม” วาดิม แบคแมน จากมหาวิทยาลัยนอร์ทเวสเทิร์น ผู้นำการวิจัยกล่าว “พวกมันสามารถปรับตัวเข้ากับแทบทุกสิ่งได้ ขั้นแรก พวกมันเรียนรู้วิธีหลบเลี่ยงระบบภูมิคุ้มกัน จากนั้นเรียนรู้วิธีต้านทานเคมีบำบัด ภูมิคุ้มกันบำบัด และการฉายรังสี เมื่อพวกมันดื้อต่อการรักษาเหล่านี้ พวกมันจะมีอายุยืนยาวขึ้นและเกิดการกลายพันธุ์ใหม่ เราไม่ได้ต้องการฆ่าเซลล์มะเร็งโดยตรง เราต้องการกำจัดพลังพิเศษของพวกมัน นั่นคือความสามารถโดยกำเนิดในการปรับตัว เปลี่ยนแปลง และหลบเลี่ยง”

แบคแมนเป็นศาสตราจารย์ประจำครอบครัวแซคส์ สาขาวิศวกรรมชีวการแพทย์และการแพทย์ ประจำคณะวิศวกรรมศาสตร์แมคคอร์มิก มหาวิทยาลัยนอร์ทเวสเทิร์น ซึ่งเขาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการศูนย์จีโนมิกส์เชิงกายภาพและวิศวกรรมศาสตร์ นอกจากนี้ เขายังเป็นสมาชิกของศูนย์มะเร็งครบวงจรโรเบิร์ต เอช. เลอรี่ สถาบันเคมีแห่งกระบวนการชีวิต และสถาบันนาโนวิทยาศาสตร์นานาชาติ

โครมาตินเป็นกุญแจสำคัญในการเอาชีวิตรอดจากมะเร็ง

มะเร็งมีลักษณะเด่นหลายประการ แต่ลักษณะหนึ่งที่แฝงอยู่คือความสามารถในการอยู่รอดอย่างไม่หยุดยั้ง แม้ระบบภูมิคุ้มกันและการรักษาทางการแพทย์อย่างเข้มข้นจะเข้าโจมตีเนื้องอก มะเร็งก็อาจหดตัวหรือเติบโตช้าลงได้ แต่มักจะไม่หายไปอย่างสมบูรณ์ แม้ว่าการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมจะส่งผลต่อการดื้อยา แต่การกลายพันธุ์เหล่านี้เกิดขึ้นช้าเกินกว่าจะตอบสนองต่อความเครียดอย่างรวดเร็วของเซลล์มะเร็ง

ในการศึกษาชุดหนึ่ง ทีมของแบคแมนได้ค้นพบกลไกพื้นฐานที่อธิบายความสามารถนี้ โครงสร้างที่ซับซ้อนของสารพันธุกรรมที่เรียกว่าโครมาติน เป็นตัวกำหนดความสามารถของมะเร็งในการปรับตัวและอยู่รอดได้ แม้กระทั่งยาที่มีฤทธิ์แรงที่สุด

โครมาติน ซึ่งเป็นกลุ่มของโมเลกุลขนาดใหญ่ ซึ่งประกอบด้วยดีเอ็นเอ อาร์เอ็นเอ และโปรตีน เป็นตัวกำหนดว่ายีนใดจะถูกยับยั้งและยีนใดจะถูกแสดงออก เพื่อบรรจุดีเอ็นเอขนาดสองเมตรที่ประกอบกันเป็นจีโนมลงในช่องว่างเพียงหนึ่งในร้อยมิลลิเมตรภายในนิวเคลียสของเซลล์ โครมาตินจึงถูกอัดแน่นอย่างมาก

โดยการผสมผสานการถ่ายภาพ การสร้างแบบจำลอง การวิเคราะห์ระบบ และการทดลองในร่างกาย ทีมของ Backman พบว่าสถาปัตยกรรม 3 มิติของแพ็คเกจนี้ไม่เพียงแต่ควบคุมว่ายีนใดจะถูกกระตุ้นและเซลล์ตอบสนองต่อความเครียดอย่างไร แต่ยังช่วยให้เซลล์เข้ารหัส "ความทรงจำ" ของรูปแบบการถอดรหัสยีนลงในรูปทรงเรขาคณิตของแพ็คเกจนั้นเองได้อีกด้วย

การจัดเรียงจีโนมแบบสามมิติทำหน้าที่เป็นระบบการเรียนรู้ด้วยตนเอง คล้ายกับอัลกอริทึมการเรียนรู้ของเครื่องจักร ขณะที่จีโนม "เรียนรู้" การจัดเรียงนี้จะถูกจัดเรียงใหม่อย่างต่อเนื่องเป็นโดเมนบรรจุโครมาตินระดับนาโนจำนวนหลายพันโดเมน แต่ละโดเมนจะจัดเก็บส่วนหนึ่งของหน่วยความจำการถอดรหัสของเซลล์ ซึ่งเป็นตัวกำหนดการทำงานของเซลล์

การรีโปรแกรมโครมาตินเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการทำเคมีบำบัด

ในการศึกษาใหม่นี้ แบคแมนและเพื่อนร่วมงานได้พัฒนาแบบจำลองเชิงคำนวณที่ใช้หลักการทางฟิสิกส์เพื่อวิเคราะห์ว่าการจัดเรียงตัวของโครมาตินส่งผลต่อโอกาสรอดชีวิตของเซลล์มะเร็งจากเคมีบำบัดอย่างไร ด้วยการประยุกต์ใช้แบบจำลองนี้กับเซลล์มะเร็งชนิดต่างๆ และกลุ่มยาเคมีบำบัด ทีมวิจัยพบว่าแบบจำลองนี้สามารถทำนายการรอดชีวิตของเซลล์ได้อย่างแม่นยำ แม้กระทั่งก่อนเริ่มการรักษา

เนื่องจากบรรจุภัณฑ์โครมาตินมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการอยู่รอดของเซลล์มะเร็ง นักวิทยาศาสตร์จึงตั้งคำถามกับตัวเองว่า จะเกิดอะไรขึ้นหากโครงสร้างบรรจุภัณฑ์ถูกเปลี่ยนแปลงไป? แทนที่จะสร้างยาใหม่ พวกเขาคัดกรองยาที่มีอยู่หลายร้อยชนิด เพื่อค้นหายาที่สามารถปรับเปลี่ยนสภาพแวดล้อมทางกายภาพภายในนิวเคลียสของเซลล์และมีอิทธิพลต่อบรรจุภัณฑ์โครมาติน

ในที่สุด ทีมงานได้เลือกใช้เซเลโคซิบ ซึ่งเป็นยาต้านการอักเสบที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA และมีการใช้รักษาโรคข้ออักเสบและโรคหัวใจและหลอดเลือดอยู่แล้ว และมีผลข้างเคียงคือทำให้บรรจุภัณฑ์ของโครมาตินเปลี่ยนไป

ผลการทดลอง

จากการใช้เซเลโคซิบร่วมกับเคมีบำบัดมาตรฐาน นักวิจัยพบว่าจำนวนเซลล์มะเร็งที่ตายเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ

ในการทดลองเมาส์ที่เป็นแบบจำลองของมะเร็งรังไข่ การใช้ยาแพคลิแท็กเซล (ยาเคมีบำบัดทั่วไป) ร่วมกับเซเลโคซิบ ช่วยลดอัตราการปรับตัวของเซลล์มะเร็งและปรับปรุงการยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอก ซึ่งมีประสิทธิภาพดีกว่าการใช้ยาแพคลิแท็กเซลเพียงอย่างเดียว

“เมื่อเราใช้เคมีบำบัดในขนาดต่ำ เนื้องอกก็ยังคงเติบโตต่อไป แต่เมื่อเราเพิ่มสาร TPR (transcriptional plasticity regulator) เข้าไปในเคมีบำบัด เราพบว่าสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตได้อย่างมีนัยสำคัญมากขึ้น ซึ่งทำให้ประสิทธิภาพเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่า” แบคแมนกล่าว

แนวโน้มที่เป็นไปได้

กลยุทธ์นี้อาจช่วยให้แพทย์ลดขนาดยาเคมีบำบัดลงได้ ซึ่งจะช่วยลดผลข้างเคียงที่รุนแรง ซึ่งจะช่วยเพิ่มความสะดวกสบายของผู้ป่วยและประสบการณ์การรักษามะเร็งได้อย่างมาก

Backman เชื่อว่าการรีโปรแกรมโครมาตินอาจเป็นกุญแจสำคัญในการรักษาโรคที่ซับซ้อนอื่นๆ รวมถึงโรคหัวใจและหลอดเลือดและโรคระบบประสาทเสื่อม