เซลล์เดียวกันที่ปกป้องสมองอาจมีบทบาทสำคัญในโรคหลอดเลือดสมองและอัลไซเมอร์

สุขภาพของสมองไม่ได้ขึ้นอยู่กับแค่เซลล์ประสาทเท่านั้น เครือข่ายหลอดเลือดและเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อนทำหน้าที่เป็นผู้พิทักษ์สมอง พวกมันควบคุมสิ่งที่เข้าสู่สมอง กำจัดของเสีย และปกป้องสมองจากภัยคุกคามต่างๆ ด้วยการสร้างกำแพงกั้นเลือด-สมอง

การศึกษาวิจัยใหม่โดยนักวิจัยจาก Gladstone Institutes และ University of California, San Francisco (UCSF) แสดงให้เห็นว่าปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมหลายประการที่ส่งผลต่อโรคทางระบบประสาท เช่น อัลไซเมอร์และโรคหลอดเลือดสมอง ส่งผลต่อเซลล์ป้องกันเหล่านี้

“เมื่อศึกษาโรคที่ส่งผลกระทบต่อสมอง งานวิจัยส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่เซลล์ประสาทในสมอง” แอนดรูว์ ซี. หยาง นักวิจัยจากสถาบันแกลดสโตนและผู้เขียนอาวุโสของการศึกษาใหม่นี้กล่าว “ผมหวังว่าการค้นพบของเราจะจุดประกายความสนใจมากขึ้นเกี่ยวกับเซลล์ที่ก่อตัวเป็นขอบเขตของสมอง เนื่องจากเซลล์เหล่านี้อาจมีบทบาทสำคัญในโรคต่างๆ เช่น อัลไซเมอร์”

ผลการวิจัยที่ตีพิมพ์ในวารสารNeuronกล่าวถึงคำถามที่ค้างคาใจมานานเกี่ยวกับจุดเริ่มต้นของความเสี่ยงทางพันธุกรรม และชี้ให้เห็นว่าความเปราะบางในระบบป้องกันของสมองอาจเป็นตัวกระตุ้นหลักของโรคนี้

การทำแผนที่ผู้พิทักษ์สมอง

ในช่วงหลายปีที่ผ่านมา การศึกษาทางพันธุกรรมขนาดใหญ่ได้เชื่อมโยงรูปแบบ DNA หลายสิบแบบกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคทางระบบประสาท เช่น อัลไซเมอร์ พาร์กินสัน หรือโรคเส้นโลหิตแข็ง

แต่ปริศนาสำคัญยังคงอยู่ นั่นคือ กว่า 90 เปอร์เซ็นต์ของตัวแปรเหล่านี้ไม่ได้อยู่ในยีนโดยตรง แต่อยู่ในบริเวณรอบๆ ของดีเอ็นเอที่ไม่ได้เข้ารหัสโปรตีน ซึ่งก่อนหน้านี้เรียกกันผิดๆ ว่า "ดีเอ็นเอขยะ" บริเวณเหล่านี้ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมที่ซับซ้อนซึ่งเปิดหรือปิดยีน

จนกระทั่งถึงตอนนี้ นักวิทยาศาสตร์ยังขาดแผนที่ที่สมบูรณ์ที่แสดงให้เห็นอย่างแน่ชัดว่าตัวควบคุมใดควบคุมยีนใดและในเซลล์สมองใด ซึ่งขัดขวางไม่ให้ตัวควบคุมเหล่านั้นเปลี่ยนจากการค้นพบทางพันธุกรรมไปสู่การรักษาแบบใหม่

เทคโนโลยีใหม่ให้คำตอบ

กำแพงกั้นเลือด-สมองเป็นแนวป้องกันด่านแรกของสมอง เป็นขอบเขตของเซลล์ที่ก่อตัวขึ้นจากเซลล์หลอดเลือด เซลล์ภูมิคุ้มกัน และเซลล์สนับสนุนอื่นๆ ที่ควบคุมการเข้าถึงสมองอย่างระมัดระวัง

แต่การศึกษาเซลล์สำคัญเหล่านี้เป็นเรื่องยาก แม้จะใช้วิธีทางพันธุกรรมที่ทรงประสิทธิภาพที่สุดก็ตาม เพื่อแก้ไขปัญหานี้ ทีมวิจัยของแกลดสโตนจึงได้พัฒนาเทคโนโลยีที่เรียกว่า MultiVINE-seq ซึ่งช่วยให้สามารถแยกเซลล์หลอดเลือดและเซลล์ภูมิคุ้มกันออกจากเนื้อเยื่อสมองมนุษย์หลังการเสียชีวิตได้อย่างอ่อนโยน

เทคโนโลยีนี้ช่วยให้สามารถทำแผนที่ข้อมูลสองชั้นพร้อมกันได้เป็นครั้งแรก ได้แก่ กิจกรรมของยีนและรูปแบบการเข้าถึงโครมาติน (การตั้งค่าตัวควบคุม) ในแต่ละเซลล์ นักวิทยาศาสตร์ได้ศึกษาตัวอย่างสมอง 30 ตัวอย่างจากผู้ที่มีและไม่มีโรคทางระบบประสาท ทำให้พวกเขาได้ศึกษาอย่างละเอียดว่าตัวแปรความเสี่ยงทางพันธุกรรมมีบทบาทอย่างไรในเซลล์สมองประเภทต่างๆ

นักวิจัยหลัก ไรอัน คอร์เซส และ เคที พอลลาร์ด ร่วมกันทำการวิจัย แมดิแกน รีด และ ชรียา เมนอน ได้นำแผนที่เซลล์เดี่ยวของพวกเขามาผนวกเข้ากับข้อมูลทางพันธุกรรมขนาดใหญ่เกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์ โรคหลอดเลือดสมอง และโรคทางสมองอื่นๆ ซึ่งทำให้พวกเขาสามารถระบุตำแหน่งที่ยีนที่เกี่ยวข้องกับโรคทำงานอยู่ได้ และพบว่ายีนหลายตัวทำงานอยู่ในเซลล์หลอดเลือดและเซลล์ภูมิคุ้มกัน ไม่ใช่เซลล์ประสาท

“เรารู้มาก่อนแล้วว่าความแปรปรวนทางพันธุกรรมเหล่านี้เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรค แต่เราไม่ทราบว่าพวกมันทำงานอย่างไรหรือมีบทบาทอย่างไรในบริบทของเซลล์กั้นสมอง” รีดกล่าว “การศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่าเซลล์เหล่านี้หลายชนิดทำงานเฉพาะในหลอดเลือดและเซลล์ภูมิคุ้มกันของสมอง”

โรคต่างๆ - อาการผิดปกติต่างๆ

สิ่งที่ค้นพบที่น่าทึ่งที่สุดประการหนึ่งจากการศึกษาครั้งนี้คือ ปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมส่งผลต่อระบบป้องกันสมองในรูปแบบพื้นฐานที่แตกต่างกัน ขึ้นอยู่กับโรค

“เราประหลาดใจที่พบว่าปัจจัยทางพันธุกรรมที่ทำให้เกิดโรคหลอดเลือดสมองและโรคอัลไซเมอร์มีผลกระทบที่แตกต่างกันอย่างมาก แม้ว่าทั้งสองโรคจะส่งผลกระทบต่อหลอดเลือดในสมองก็ตาม” รีดกล่าว “นี่ชี้ให้เห็นว่ากลไกของทั้งสองโรคมีความแตกต่างกัน นั่นคือ หลอดเลือดในโรคหลอดเลือดสมองอ่อนแอลง และสัญญาณภูมิคุ้มกันบกพร่องในโรคอัลไซเมอร์”

ในโรคหลอดเลือดสมอง การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมจะส่งผลต่อยีนที่ควบคุมความสมบูรณ์ของโครงสร้างของหลอดเลือดเป็นหลัก ซึ่งอาจทำให้หลอดเลือดอ่อนแอลง ในขณะที่โรคอัลไซเมอร์ ยีนเหล่านี้จะกระตุ้นยีนที่ควบคุมการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งบ่งชี้ว่าการอักเสบที่เพิ่มขึ้นเป็นปัจจัยสำคัญมากกว่าหลอดเลือดที่อ่อนแอ

ในบรรดาสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์ มีสายพันธุ์หนึ่งที่โดดเด่นเป็นพิเศษ นั่นคือสายพันธุ์ที่พบได้บ่อยใกล้กับยีน PTK2B ซึ่งพบในประชากรมากกว่าหนึ่งในสาม สายพันธุ์นี้ทำงานมากที่สุดในเซลล์ที ซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันชนิดหนึ่ง สายพันธุ์นี้กระตุ้นการแสดงออกของยีน ซึ่งสามารถกระตุ้นให้เซลล์ทีทำงานและเข้าสู่สมอง นำไปสู่ภาวะภูมิคุ้มกันทำงานมากเกินไป ทีมวิจัยพบเซลล์ทีที่มี "ภาระงานมากเกินไป" เหล่านี้ใกล้กับคราบพลัคอะไมลอยด์ ซึ่งเป็นกลุ่มโปรตีนที่เป็นลักษณะเฉพาะของโรคอัลไซเมอร์

“นักวิทยาศาสตร์ยังคงถกเถียงกันถึงบทบาทของทีเซลล์และส่วนประกอบอื่นๆ ของระบบภูมิคุ้มกันในโรคอัลไซเมอร์” ยังกล่าว “ในที่นี้ เรานำเสนอหลักฐานทางพันธุกรรมในมนุษย์ที่บ่งชี้ว่าปัจจัยเสี่ยงทั่วไปของโรคอัลไซเมอร์อาจออกฤทธิ์ผ่านทีเซลล์”

ที่น่าสนใจคือ PTK2B เป็นเป้าหมายของยาที่เป็นที่รู้จักอยู่แล้ว และยาที่ยับยั้งการทำงานของ PTK2B ก็อยู่ในระหว่างการทดลองทางคลินิกสำหรับโรคมะเร็ง การศึกษาใหม่นี้เปิดโอกาสให้มีการศึกษาว่ายาเหล่านี้สามารถนำมาใช้กับโรคอัลไซเมอร์ได้หรือไม่

ความสำคัญของตำแหน่งที่ตั้ง

ผลการศึกษาวิจัยเกี่ยวกับ “เซลล์ป้องกัน” ของสมอง เปิดโอกาสให้มีการปกป้องสมองได้ 2 แนวทางใหม่

เนื่องจากเซลล์เหล่านี้อยู่ในตำแหน่งสำคัญระหว่างสมองและร่างกาย จึงต้องเผชิญกับวิถีชีวิตและปัจจัยแวดล้อมต่างๆ ตลอดเวลา ซึ่งอาจส่งผลต่อความโน้มเอียงทางพันธุกรรมจนก่อให้เกิดโรคได้ ตำแหน่งของเซลล์เหล่านี้ยังทำให้เซลล์เหล่านี้เป็นเป้าหมายที่น่าสนใจสำหรับการบำบัด เนื่องจากอาจทำให้ยาสามารถกระตุ้นการป้องกันของสมองจากภายนอกได้โดยไม่ต้องผ่านชั้นกั้นเลือด-สมองที่ซับซ้อน

“งานวิจัยนี้ทำให้เซลล์หลอดเลือดและเซลล์ภูมิคุ้มกันในสมองกลายเป็นประเด็นสำคัญ” ยังกล่าว “ด้วยตำแหน่งและบทบาทเฉพาะตัวของเซลล์เหล่านี้ในการเชื่อมโยงสมองกับร่างกายและโลกภายนอก งานวิจัยของเราอาจนำไปสู่เป้าหมายยาและกลยุทธ์การป้องกันใหม่ๆ ที่เข้าถึงได้ง่ายขึ้น ซึ่งจะช่วยปกป้องสมองจากภายนอกสู่ภายใน”