นักวิทยาศาสตร์กำจัดยีนกลายพันธุ์ที่ทำให้เด็กแก่เร็วโดยใช้กรรไกร RNA

เด็กที่มีริ้วรอยลึก การเจริญเติบโตช้า และกระดูกและหลอดเลือดเสื่อมเร็วตั้งแต่อายุ 1-2 ปี อาจกำลังป่วยเป็นโรคฮัทชินสัน-กิลฟอร์ด โปรเกเรีย ซินโดรม (HGPS) ซึ่งเป็นโรคทางพันธุกรรมที่หายากและรักษาไม่หาย ส่งผลกระทบต่อประชากรประมาณ 1 ใน 8 ล้านคน อายุขัยเฉลี่ยของผู้ป่วยกลุ่มนี้อยู่ที่เพียง 14.5 ปี และปัจจุบันยังไม่มีวิธีการรักษาใดที่สามารถรักษาโรคนี้ได้อย่างสมบูรณ์

ยาชนิดเดียวที่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยา (FDA) สำหรับรักษาโรคโปรเกเรีย คือ โลนาฟาร์นิบ (Zokinvy) ซึ่งมีราคาแพงมาก โดยราคายาต่อโดสอยู่ที่ประมาณ 1.4 พันล้านวอนเกาหลีใต้ (ประมาณ 1 ล้านดอลลาร์สหรัฐ) และให้ผลการรักษาที่ยาวนานเพียง 2.5 ปีเท่านั้น การรักษามักต้องใช้ร่วมกับยาอื่น และมักมีผลข้างเคียงที่รุนแรง ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความจำเป็นเร่งด่วนในการรักษาที่มีประสิทธิภาพและปลอดภัยยิ่งขึ้น

ทีมวิจัยนำโดย ดร. ซอง-วุค คิม จากศูนย์ทรัพยากรสัตว์รุ่นต่อไป สถาบันชีววิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีชีวภาพแห่งเกาหลี (KRIBB) ประสบความสำเร็จในการพัฒนาวิธีการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายด้วย RNA ที่แม่นยำเป็นครั้งแรกของโลกสำหรับโรคโปรเกเรีย โดยอาศัยเทคโนโลยีการควบคุมยีนรุ่นต่อไป วิธีการที่เป็นนวัตกรรมนี้สามารถกำจัดทรานสคริปต์ RNA ที่ก่อให้เกิดโรคได้อย่างเฉพาะเจาะจง ในขณะที่ยังคงรักษาการทำงานของยีนปกติไว้ ซึ่งช่วยเพิ่มความปลอดภัยอย่างมีนัยสำคัญและเปิดทางเลือกในการรักษาใหม่ๆ ผลการวิจัยได้รับการตีพิมพ์ในวารสารMolecular Therapy

อะไรทำให้เกิดโรคโปรเกเรีย?

HGPS เกิดจากการกลายพันธุ์เพียงครั้งเดียวในยีน LMNA ซึ่งส่งผลให้เกิดการสร้างโปรเจริน ซึ่งเป็นโปรตีนผิดปกติที่เป็นพิษ โปรเจรินจะทำลายโครงสร้างของเยื่อหุ้มนิวเคลียสของเซลล์ เร่งการแก่ของเซลล์และทำให้เกิดอาการคล้ายกับการแก่ก่อนวัย เช่น กระดูกเปราะ หลอดเลือดแข็ง และอวัยวะสำคัญล้มเหลวในที่สุด

แนวทางใหม่: 'กรรไกรโมเลกุล' ต่อต้านโปรเจริน

เพื่อรับมือกับปัญหานี้ ทีมของดร.คิมได้พัฒนา "กรรไกรโมเลกุล" ที่นำทางด้วย RNA โดยอาศัย RfxCas13d ร่วมกับ RNA นำทางที่สร้างขึ้นเอง (gRNA) ที่สามารถจดจำโปรเกอรินได้

เทคโนโลยีที่แม่นยำนี้ช่วยแยกแยะระหว่าง RNA กลายพันธุ์และ RNA ปกติ ช่วยให้ทำลายโปรเจอรินได้อย่างเลือกสรรโดยไม่ทำลายโปรตีนลามินเอที่มีสุขภาพดี

ซึ่งแตกต่างจากเทคนิคการตัดต่อจีโนมแบบดั้งเดิม เช่น CRISPR-Cas9 ซึ่งเปลี่ยนแปลง DNA อย่างถาวรและมีความเสี่ยงที่จะเกิดข้อผิดพลาดนอกภูมิภาคเป้าหมาย วิธีการกำหนดเป้าหมาย RNA นั้นใช้ได้ชั่วคราว ไม่ส่งผลต่อ DNA และอาจกลับคืนได้หากเกิดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์

ผลลัพธ์ในแบบจำลองเมาส์

เมื่อนำวิธีนี้มาใช้กับหนูที่มีการกลายพันธุ์ของโปรเกเรีย อาการของโรคสามารถย้อนกลับได้อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งรวมถึง:

• ผมร่วง
• ผิวหนังฝ่อ
• ความโค้งของกระดูกสันหลัง
• ความผิดปกติในการเคลื่อนไหว

สัตว์เหล่านั้นก็ฟื้นตัวเช่นกัน:

• น้ำหนักตัว
• หน้าที่ของอวัยวะสืบพันธุ์
• ภาวะของหัวใจและกล้ามเนื้อ

จากลักษณะภายนอกและไบโอมาร์กเกอร์ พบว่าหนูที่ได้รับการรักษามีลักษณะคล้ายกับหนูกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี

ศักยภาพเกินระดับโปรเจเรีย

นอกจากนี้ การศึกษายังพบว่าระดับโปรเกอรินจะเพิ่มสูงขึ้นตามธรรมชาติในเซลล์ผิวหนังของมนุษย์ที่กำลังแก่ชรา และการใช้เทคโนโลยีใหม่ที่กำหนดเป้าหมาย RNA ช่วยชะลอสัญญาณบางอย่างของการแก่ชราในเซลล์เหล่านี้ได้

แพลตฟอร์มสากลสำหรับการแพทย์แห่งอนาคต

ดร. ซอง-วุค คิม หัวหน้าทีมวิจัยกล่าวว่า:

เทคโนโลยีนี้ไม่เพียงแต่สามารถนำไปใช้กับโรคโปรเกเรียของฮัทชินสัน-กิลฟอร์ดได้เท่านั้น แต่ยังมีศักยภาพในการรักษาโรคทางพันธุกรรมที่เกิดจากความผิดพลาดในการแก้ไข RNA ได้มากกว่า 15% เราคาดว่าเทคโนโลยีนี้จะพัฒนาเป็นแพลตฟอร์มสากลที่สามารถนำไปประยุกต์ใช้กับโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ มะเร็ง และโรคระบบประสาทเสื่อมได้