วิตามินเอ: การรับประทานน้อยหรือมากเพิ่มความเสี่ยงเป็นสองเท่าของมะเร็ง

Nutrients ได้ตีพิมพ์ผลการศึกษาแบบ case-control study ในโรงพยาบาลจากโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยสี่แห่งในกรุงฮานอย ทางตอนเหนือของเวียดนาม โดย นักวิจัยได้ประเมินความสัมพันธ์ระหว่างการบริโภควิตามินเอจากอาหารกับความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งใหม่ในผู้ป่วย 3,758 ราย และเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่มีมะเร็ง 2,995 ราย ผลการศึกษาพบว่า “ไม่เป็นเชิงเส้น” อย่างไม่คาดคิด โดยเส้นโค้งความเสี่ยงเป็นรูปตัว U กล่าวคือ การบริโภควิตามินเอทั้งในระดับต่ำและสูงมากสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของการเกิดมะเร็ง ในขณะที่ช่วงการบริโภคเฉลี่ยสอดคล้องกับความเสี่ยงต่ำสุด ผู้เขียนเน้นย้ำว่าข้อมูลเหล่านี้เป็นเพียงข้อมูลเชิงสังเกต แต่ข้อมูลเหล่านี้ช่วยอธิบายความไม่สอดคล้องกันในการศึกษาก่อนหน้านี้ และให้กรอบการทำงานที่ละเอียดยิ่งขึ้นสำหรับการวิจัยและคำแนะนำในอนาคต

ความเป็นมาของการศึกษา

วิตามินเอไม่ใช่โมเลกุลเดี่ยว แต่เป็นสารประกอบกลุ่มหนึ่ง ได้แก่ เรตินอลที่ถูกสร้างขึ้นล่วงหน้า (ตับ ไข่ ผลิตภัณฑ์นม) และโปรวิตามินเอ-แคโรทีนอยด์จากพืช ซึ่งจะถูกเปลี่ยนเป็นเรตินอลบางส่วน ในด้านโภชนาการและคำแนะนำ จะใช้การคำนวณใหม่เป็นค่า RAE (ค่ากิจกรรมเรตินอลเทียบเท่า) โดยสำหรับผู้ใหญ่ ปริมาณที่แนะนำต่อวันอยู่ที่ประมาณ 900 ไมโครกรัม RAE สำหรับผู้ชาย และ 700 ไมโครกรัม RAE สำหรับผู้หญิง ระดับสูงสุดที่ร่างกายสามารถยอมรับได้สำหรับวิตามินเอที่ถูกสร้างขึ้นล่วงหน้าคือ 3,000 ไมโครกรัม RAE/วัน ขณะเดียวกัน สถานะของวิตามินเอทั่วโลกยังคงไม่เท่าเทียมกัน ภาวะขาดวิตามินเอยังคงเป็นปัญหาสาธารณสุขในหลายประเทศในแอฟริกาและเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ โดยเฉพาะในเด็กและสตรีมีครรภ์

ความสัมพันธ์ระหว่างวิตามินเอกับความเสี่ยงมะเร็งยังคงเป็นที่ถกเถียงกันมาโดยตลอด ในทางชีววิทยา เรตินอยด์มีความสำคัญต่อการแบ่งตัวและการเจริญเติบโตของเซลล์ ซึ่งก่อให้เกิดสมมติฐานเกี่ยวกับผล “ป้องกัน” แต่การศึกษาแบบ RCT เชิงป้องกันขนาดใหญ่ที่มีเบต้าแคโรทีน/เรตินอลในปริมาณสูงในผู้สูบบุหรี่ (ATBC, CARET) ไม่พบประโยชน์ใดๆ และยังเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งปอดและการเสียชีวิต ซึ่งเป็นบทเรียนที่ไม่ควรให้วิตามินเอเสริมด้วยตนเอง “เผื่อไว้” ในระดับข้อมูลเชิงสังเกต ก็ไม่มีคำตอบง่ายๆ เช่นกัน ในบางกลุ่มศึกษา ระดับเรตินอลในเลือดที่สูงขึ้นสัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตโดยรวมที่ลดลง ในขณะที่กลุ่มศึกษาอื่นๆ ได้อธิบายความสัมพันธ์แบบรูปตัว U ไว้ว่า หากเรตินอลต่ำและสูง ความเสี่ยงต่อการเสียชีวิต/มะเร็งแต่ละรายจะเพิ่มขึ้น

ด้วยเหตุนี้ การแยกความแตกต่างระหว่างรูปแบบและหน่วยวัดจึงมีความสำคัญอย่างยิ่ง แบบสอบถามเกี่ยวกับอาหารอาจคำนวณเรตินอล (ไมโครกรัม/วัน) แยกจากแคโรทีนอยด์และวิตามินเอรวมใน RAE และการเผาผลาญและการดูดซึมทางชีวภาพของแหล่งอาหารแต่ละแหล่งมีความแตกต่างกันอย่างมาก (ปริมาณไขมันในอาหาร เมทริกซ์ผลิตภัณฑ์ และสารเติมแต่ง) ด้วยเหตุนี้ เมื่อตีความความสัมพันธ์กับความเสี่ยงมะเร็ง จึงจำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องเข้าใจว่ามีการคำนวณอะไรและในหน่วยใดในการศึกษาหนึ่ง และเพื่อหลีกเลี่ยงการถ่ายโอนเรตินอลจาก "ซีรั่ม" ไปยัง "อาหาร" โดยตรงโดยไม่มีข้อสงวนใดๆ

ท้ายที่สุด ความไม่เป็นเชิงเส้นของความสัมพันธ์ที่เป็นไปได้นั้นไม่ใช่ข้อยกเว้น แต่เป็นกฎสำหรับสารอาหารที่มี “ทางเดิน” ของความเพียงพอที่แคบ กล่าวคือ การขาดสารอาหารจะส่งผลต่อการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันและเกราะป้องกัน เรตินอลที่มากเกินไปอาจเป็นพิษและบิดเบือนวิถีการส่งสัญญาณ ดังนั้น รายงานเกี่ยวกับกราฟรูปตัว U ของเรตินอลในซีรัม (รวมถึงกลุ่มย่อยที่มีภาวะก่อนเบาหวาน/เบาหวาน และ NAFLD) จึงสนับสนุนการสำรวจระดับการบริโภค “โดยเฉลี่ย” ที่เหมาะสมที่สุด และความระมัดระวังในการเสริมสารอาหารนอกเหนือข้อบ่งใช้ในปริมาณสูง งานวิจัยใหม่จากฮานอยได้เพิ่มมุมมองเกี่ยวกับเรตินอลในอาหารให้กับปริศนานี้ โดยเสนอสมมติฐานความเสี่ยงรูปตัว U สำหรับการบริโภคอาหารโดยเฉพาะ

การศึกษาได้ดำเนินการอย่างไร

ผู้เข้าร่วมโครงการได้รับการคัดเลือกเป็นรายสัปดาห์ก่อนการผ่าตัดตามกำหนด ณ โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยสี่แห่งในกรุงฮานอย ผู้ป่วยมะเร็งได้รับการยืนยันทางจุลพยาธิวิทยาก่อนการรักษา ผู้ป่วยกลุ่มควบคุมคือผู้ป่วยในโรงพยาบาลเดียวกันที่มีข้อบ่งชี้ในการผ่าตัดที่ไม่ใช่มะเร็ง (นิ่ว ไส้เลื่อน ภาวะเหงื่อออกมากผิดปกติ ก้อนเนื้อที่ไม่ร้ายแรง ฯลฯ) ประเมินอาหารโดยใช้แบบสอบถามความถี่ในการรับประทานอาหารแบบกึ่งปริมาณที่ผ่านการตรวจสอบความถูกต้อง (SQFFQ) สำหรับวิตามินเอ เราคำนวณเรตินอล ไมโครกรัมต่อวัน (ค่าเฉลี่ยของกลุ่มตัวอย่างทั้งหมดประมาณ 102.6 ± 93.9 ไมโครกรัมต่อวัน) และรายงานผลการคำนวณในรูปแบบ RE และ RAE แบบจำลองได้รับการปรับตามเพศ อายุ การศึกษา หมู่เลือด ดัชนีมวลกาย การสูบบุหรี่ แอลกอฮอล์ โรคเบาหวาน กาแฟ ประวัติครอบครัวเป็นมะเร็ง พลังงานที่บริโภค และระยะเวลาในการเก็บข้อมูล

ตัวเลขสำคัญ

การวิเคราะห์ด้วยสไปน์ลูกบาศก์จำกัด (restricted cubic spline) พบว่าปริมาณเรตินอลที่ “อ้างอิง” (มีความเสี่ยงน้อยที่สุดในตัวอย่างนี้) อยู่ที่ประมาณ 85.3-104.0 ไมโครกรัม/วัน เมื่อเปรียบเทียบกับช่วงนี้:

• ปริมาณการบริโภคต่ำ (ระดับต่ำสุด) - OR 1.98 (95% CI 1.57-2.49)
• การบริโภคสูง (ระดับสูงสุด) - OR 2.06 (1.66-2.56)
  โปรไฟล์รูปตัว U ถูกทำซ้ำในกลุ่มย่อยตามเพศ ดัชนีมวลกาย การสูบบุหรี่ แอลกอฮอล์ และแม้แต่หมู่เลือด A รวมถึงตำแหน่งเฉพาะบุคคล เช่น หลอดอาหาร กระเพาะอาหาร เต้านม ทวารหนัก ไม่พบรูปแบบดังกล่าวสำหรับปอดและลำไส้ใหญ่ ที่ระดับการบริโภคสูงสุด ช่วงความเชื่อมั่นจะกว้างขึ้น (มีการสังเกตน้อยลง)

ตามการแปล (ตัวอย่างจากตาราง)

• มะเร็งเต้านม (ผู้หญิง): ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเมื่อคุณไปเกินค่าอ้างอิง (เช่น ในหมวดหมู่การบริโภคสูงสุด OR เพิ่มขึ้นเป็น ~2-3 หลังจากการปรับ)
• มะเร็งหลอดอาหาร: มีรูปแบบ U คล้ายกัน - ทั้งด้านล่างและด้านบน "หน้าต่าง" ความเสี่ยงจะสูงกว่าในช่วง ~85-104 ไมโครกรัม/วัน

จะเข้าใจเรื่องนี้ได้อย่างไร (และสิ่งที่พิสูจน์ไม่ได้)

การตีความของผู้เขียนถูกต้อง: ความสัมพันธ์นี้ไม่ใช่เชิงเส้นตรง แต่เป็นรูปตัว U ซึ่งสอดคล้องกับสัญญาณก่อนหน้านี้เกี่ยวกับความสัมพันธ์แบบรูปตัว U ของเรตินอลในพลาสมากับอัตราการเสียชีวิตและผลลัพธ์ที่คลุมเครือเกี่ยวกับวิตามินเอในสาขาเนื้องอกวิทยา (ในบางการศึกษา - "การป้องกัน" ในบางการศึกษา - อันตรายเมื่อได้รับในปริมาณสูง) สำคัญ: ช่วงเรตินอลที่พบที่ 85-104 ไมโครกรัมต่อวันเป็นข้อมูลอ้างอิงทางสถิติสำหรับกลุ่มตัวอย่างนี้ และไม่ใช่อัตราการบริโภคอย่างเป็นทางการ ไม่สามารถแทนที่คำแนะนำปัจจุบันสำหรับ RAE และปริมาณที่ควรได้รับต่อวันได้ การศึกษานี้เป็นการศึกษาแบบ case-control ดังนั้นจึงไม่สามารถพิสูจน์ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุและมีความเสี่ยงต่ออคติจากแบบสอบถาม การเปลี่ยนแปลงโภชนาการก่อนการผ่าตัด และปัจจัยรบกวนที่อาจตกค้าง แม้จะมีการปรับเปลี่ยนและการวิเคราะห์ที่ละเอียดอ่อนอย่างละเอียด (รวมถึงกรณีที่ไม่มีอาการในระยะเริ่มแรก)

เหตุใดจึงกลายเป็นตัวอักษร U ได้?

ผู้เขียนได้หารือเกี่ยวกับสมมติฐานหลายประการ:

• การขาดวิตามินเอทำให้ระบบภูมิคุ้มกันและกระบวนการแยกความแตกต่างบกพร่อง ซึ่งในทางทฤษฎีจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็ง
• การรับประทานมากเกินไป (โดยเฉพาะอาหารและ/หรืออาหารเสริมที่มีเรตินอลสูง) อาจทำให้เกิดการทำงานผิดปกติของเส้นทางการส่งสัญญาณและภาวะเครียดออกซิเดชัน โปรดจำไว้ว่าในการทดลองทางคลินิก เรตินอยด์/แคโรทีนอยด์ในปริมาณสูงทำให้เกิดสัญญาณที่ไม่พึงประสงค์ในบางกลุ่ม
• เมทริกซ์อาหาร: ผู้ที่มีปริมาณเรตินอลสูงมากอาจมีรูปแบบ/พฤติกรรมการรับประทานอาหาร (ตับ อวัยวะ อาหารเสริม) ที่แตกต่างกัน ซึ่งอธิบายได้บางส่วนถึงภาวะขาส่วนบนของ U แนวคิดเหล่านี้จำเป็นต้องมีการทดสอบแยกต่างหากในกลุ่มประชากรเป้าหมายและ RCT

สิ่งที่มีประโยชน์ “สำหรับวันนี้” (โดยไม่ต้องพึ่งยาเอง)

• หลีกเลี่ยงความสุดโต่ง นี่ไม่ใช่การแก้ไขบรรทัดฐานทันที แต่เป็นการใช้สามัญสำนึก: การบริโภควิตามินเอในระดับต่ำหรือสูงมากดูเหมือนจะไม่ประสบความสำเร็จในงานวิจัยนี้
• ดูแหล่งที่มา การศึกษานี้วัดค่าเรตินอล (ไมโครกรัม/วัน) แคโรทีนอยด์ที่มีกิจกรรมของโปรวิตามินจะถูกแปลงเป็น RE/RAE โดยใช้อัตราส่วนที่แตกต่างกัน และความสามารถในการดูดซึมของสารเหล่านี้ขึ้นอยู่กับอาหารเป็นอย่างมาก อย่าสับสนระหว่างเรตินอลและ RAE
• อาหารเสริม - เฉพาะเมื่อมีข้อบ่งชี้เท่านั้น การใช้ยาด้วยตนเองร่วมกับเรตินอยด์และ "สารต้านอนุมูลอิสระ" ในปริมาณสูงถือเป็นความคิดที่ไม่ดี เนื่องจากไม่มีหลักฐานยืนยันว่ามีประโยชน์ในการป้องกันมะเร็ง และความเสี่ยงที่เกิดขึ้นนั้นมีอยู่จริง การตัดสินใจเฉพาะเจาะจง - ควรปรึกษาแพทย์ (บริบท - ข้อสรุปและภูมิหลังที่ผู้เขียนให้ไว้ใน "บทนำ" และการอภิปราย)

จุดแข็งและข้อจำกัด

จุดแข็ง: กลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่, ระเบียบวิธีสัมภาษณ์ก่อนการรักษาที่เหมือนกัน, การตรวจสอบความถูกต้องของแบบสอบถามในประชากรท้องถิ่น, การปรับปรุงอย่างละเอียดและการวิเคราะห์ที่ละเอียดอ่อน (รวมถึงน้ำหนักตัวต่อกิโลกรัมและพลังงานคงเหลือ) ข้อจำกัด: การออกแบบแบบกลุ่มควบคุมที่อาจมีอคติจากการเรียกคืน, กลุ่มควบคุมในโรงพยาบาล (ไม่ใช่ประชากรทั่วไป), ค่าสหสัมพันธ์ความเที่ยงตรงปานกลางสำหรับวิตามินเอ (การทดสอบซ้ำประมาณ R² ≈ 0.38), ปัจจัยรบกวนที่อาจตกค้าง (เช่น สารอาหาร/อาหารเสริมที่ใช้ร่วมกัน และโรคร่วม) มีค่าดัชนีความเชื่อมั่น (CI) กว้างที่ระดับปริมาณการบริโภคสูงสุดเนื่องจากมีการสังเกตการณ์น้อยกว่า

ต่อไปจะเป็นยังไง?

ผู้เขียนเรียกร้องให้มีกลุ่มตัวอย่างที่มีแนวโน้มพร้อมการควบคุมแหล่งวิตามินเออย่างระมัดระวัง (อาหารเทียบกับอาหารเสริม) ไบโอมาร์กเกอร์สถานะ (เรตินอล/โปรตีนที่จับกับเรตินอล) และปัจจัยสับสน เช่นเดียวกับ RCT ในช่วงการบริโภคที่ปลอดภัย เพื่อทดสอบว่า "จุดกึ่งกลาง" ของเส้นโค้งนั้นลดความเสี่ยงได้จริงหรือไม่ และสัญญาณดังกล่าวถูกจำลองในกลุ่มประชากรใด

ที่มา: Ikeda S, Truong NB, Tran AH และคณะปริมาณวิตามินเอที่บริโภคและความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็ง: ข้อมูลเชิงลึกจากการศึกษาแบบ Case-Control Study.สารอาหาร 2025;17(17):2744. https://doi.org/10.3390/nu17172744