โซลินซ่า

โซลลินซาเป็นยาต้านมะเร็ง

ตัวชี้วัด โซลินซ่า

ใช้ในการรักษามะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์ทีบนผิวหนัง (แบบลุกลามหรือกลับเป็นซ้ำ) การรักษาด้วยยาจะดำเนินการโดยไม่ต้องให้เคมีบำบัดทั่วไปควบคู่ไปด้วย

[ 1 ], [ 2 ]

ปล่อยฟอร์ม

ยาจะบรรจุในแคปซูล 120 เม็ดในขวดพลาสติก โดย 1 แพ็คจะมีขวดดังกล่าว 1 ขวด

เภสัช

Vorinostat เป็นสารที่ยับยั้งฮิสโตนดีอะซิทิเลสได้อย่างมีประสิทธิภาพ (เช่น HDAC1 และ HDAC2 ร่วมกับ HDAC3 (หมวด I) และ HDAC6 (หมวด II)) (ค่า PC50 น้อยกว่า 86 nmol) เอนไซม์เหล่านี้เร่งกระบวนการแยกองค์ประกอบอะซิลออกจากไลซีนของโปรตีน รวมทั้งปัจจัยการถอดรหัสและฮิสโตน

ฤทธิ์ต้านเนื้องอกของวอริโนสแตตเกิดขึ้นจากการยับยั้งการทำงานของส่วนประกอบ HDAC และการสะสมของโปรตีนที่ถูกอะเซทิลเพิ่มเติม รวมทั้งฮิสโตน กระบวนการอะเซทิลของฮิสโตนกระตุ้นให้เกิดการทำงานของยีนถอดรหัส (ซึ่งรวมถึงยีนที่มีผลยับยั้งเนื้องอก) ในขณะที่การแสดงออกของยีนจะส่งเสริมการแบ่งตัวของเซลล์หรืออะพอพโทซิส รวมถึงการยับยั้งการเติบโตของเนื้องอก ในเวลาเดียวกัน ตัวบ่งชี้วอริโนสแตตซึ่งจำเป็นต่อการสะสมของฮิสโตนที่ถูกอะเซทิลจะช่วยหยุดวงจรของเซลล์ รวมถึงอะพอพโทซิสหรือการแบ่งตัวของเซลล์ที่ดัดแปลง

ในการเพาะเลี้ยงเซลล์ สารนี้ก่อให้เกิดอะพอพโทซิสของเซลล์เนื้องอกที่ดัดแปลงหลายประเภท ในการเพาะเลี้ยงเซลล์เนื้องอก ยาได้แสดงผลเสริมฤทธิ์หรือผลเสริมฤทธิ์เมื่อใช้ร่วมกับการรักษามะเร็งประเภทอื่น ๆ รวมถึงการฉายรังสี ตลอดจนการใช้ยาที่ทำลายเซลล์ ยาที่ชะลอการทำงานของไคเนส และยากระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์

ในร่างกาย วอริโนสแตตแสดงฤทธิ์ต้านเนื้องอกในโมเดลมะเร็งของสัตว์ฟันแทะที่หลากหลาย ซึ่งรวมถึงโมเดลเซโนกราฟต์ของเนื้องอกร้ายในต่อมน้ำนมของมนุษย์และต่อมลูกหมากในลำไส้ใหญ่

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

เภสัชจลนศาสตร์

การดูด

สมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของยาได้รับการศึกษาในผู้ป่วย 23 รายที่เป็นมะเร็งชนิดแพร่กระจายที่ดื้อยาหรือกลับมาเป็นซ้ำ

โดยการใช้ยาครั้งเดียวในปริมาณ 0.4 กรัม (ร่วมกับอาหารที่มีไขมัน) ค่าเฉลี่ย (± ค่า AUC มาตรฐาน) ของค่า Cmax ในซีรั่มของยาคือ 5.5±1.8 μmol/hour และ 1.2±0.62 μmol ตามลำดับ และระดับ Tmax จะถึง 4 (ภายใน 2-10) ชั่วโมง

โดยให้ยาครั้งเดียวขนาด 0.4 กรัมขณะท้องว่าง ค่า AUC และ Cmax เฉลี่ยจะอยู่ที่ 4.2±1.9 μmol/ชั่วโมง และ 1.2±0.35 μmol และระดับ Tmax เฉลี่ยอยู่ที่ 1.5 (ภายใน 0.5-10) ชั่วโมง

ข้อมูลนี้ทำให้เราสรุปได้ว่าการใช้ยาร่วมกับอาหารที่มีไขมันจะทำให้ระยะเวลาในการดูดซึมยาเพิ่มขึ้น 33% และความเร็วของยาลดลงเล็กน้อย (ตัวบ่งชี้ Tmax จะถูกบันทึกหลังจากผ่านไป 2.5 ชั่วโมง) เมื่อเทียบกับการใช้ Zolinza ขณะท้องว่าง ในระหว่างการทดสอบทางคลินิกในผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์ทีบนผิวหนัง วอริโนสแตตถูกรับประทานร่วมกับอาหาร

การให้ยาทางปากหลายครั้ง (ขนาดยา 0.4 กรัม) พร้อมอาหาร ส่งผลให้ค่า AUC และ Cmax ที่สภาวะคงที่โดยเฉลี่ยอยู่ที่ 6.0±2.0 μmol/ชั่วโมง และ 1.2±0.53 μmol ตามลำดับ และนอกจากนี้ ระดับ Tmax โดยเฉลี่ยอยู่ที่ 4 (ช่วง 0.5-14) ชั่วโมง

กระบวนการจัดจำหน่าย

ในสเปกตรัมของดัชนีพลาสมา 0.5-50 mcg/ml สารประมาณ 71% ถูกสังเคราะห์ด้วยโปรตีนภายในพลาสมาของเลือด Vorinostat แทรกซึมเข้าสู่รกด้วยความเร็วสูง (ในหนูและกระต่าย - เมื่อใช้ขนาดยาต่อวันเท่ากับ 15 และ 150 mg/kg ตามลำดับ) ในกรณีนี้ สมดุลของรกจะเกิดขึ้นประมาณครึ่งชั่วโมงหลังการให้ยา

กระบวนการแลกเปลี่ยน

เส้นทางหลักในการเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมของยา ได้แก่ กระบวนการกลูคูโรไนด์ รวมถึงการไฮโดรไลซิสด้วยการเกิดออกซิเดชันเบต้าตามมา ในซีรั่มเลือดมนุษย์ ดัชนีของผลิตภัณฑ์สลายตัวสองชนิดได้รับการวัด: O-กลูคูโรไนด์ของวอรินอสแตตกับกรด 4-อนาลิโน-4-ออกโซบิวทาโนอิก ทั้งสององค์ประกอบไม่มีฤทธิ์ทางยา

เมื่อเปรียบเทียบกับองค์ประกอบโวรินอสแตติน การสัมผัสกับสภาวะสมดุลของผลิตภัณฑ์ทั้ง 2 ชนิดจากการเผาผลาญยาจะสูงกว่าตัวบ่งชี้ที่คล้ายกันของโวรินอสแตติน 4 เท่า (โวรินอสแตติน โอกลูคูโรไนด์) และ 13 เท่า (4-แอนาลิโน-4-ออกโซบิวทาโนอิกแอซิด) ตามลำดับ

การทดสอบในหลอดทดลองกับไมโครโซมของตับมนุษย์แสดงให้เห็นว่ายามีการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพต่ำโดยเอนไซม์ของระบบเฮโมโปรตีน P450 (CYP)

การขับถ่าย

Vorinostat จะถูกขับออกส่วนใหญ่ในระหว่างกระบวนการเผาผลาญ และมีเพียง 1% ของขนาดยาเท่านั้นที่ถูกขับออกโดยไม่เปลี่ยนแปลงทางปัสสาวะ ซึ่งทำให้เราสามารถสรุปได้ว่าการขับถ่ายทางไตแทบไม่มีบทบาทในกระบวนการกำจัดยาออกจากร่างกาย

ค่าสมดุลในปัสสาวะมีผลิตภัณฑ์ที่ไม่มีฤทธิ์ทางการรักษา 2 รายการจากการเผาผลาญยา ได้แก่ วอรินอสแตต โพรกลูคูโรไนด์ (16±5.8% ของส่วน) และกรด 4-อนาลิโน-4-ออกโซบิวทาโนอิก (36±8.6% ของส่วน) การขับถ่ายทั้งหมดของส่วนประกอบที่ใช้งานและผลิตภัณฑ์สลายตัว 2 รายการโดยเฉลี่ยเท่ากับ 52±13.3% ของขนาดยา Zolinza

ครึ่งชีวิตของส่วนประกอบออกฤทธิ์ของยาและเมตาบอไลต์ O-glucuronide อยู่ที่ประมาณ 2 ชั่วโมง และครึ่งชีวิตของกรด 4-analino-4-oxobutanoic อยู่ที่ประมาณ 11 ชั่วโมง

[ 6 ]

การให้ยาและการบริหาร

รับประทานยาพร้อมอาหาร ขนาดรับประทานที่แนะนำคือ 0.4 กรัม (เทียบเท่ากับแคปซูล 4 เม็ด) วันละครั้ง หากจำเป็นอาจลดขนาดยาเหลือ 3 แคปซูล (แคปซูล 0.3 กรัม) ซึ่งรับประทานวันละครั้งเช่นกัน สามารถลดขนาดยาลงเหลือ 5 วันติดต่อกันต่อสัปดาห์

การบำบัดจะดำเนินการจนกว่าอาการของการดำเนินโรคทั้งหมดจะหายไปหมดหรือมีอาการพิษปรากฏ

[ 8 ]

ใช้ระหว่างตั้งครรภ์ โซลินซ่า

ยังไม่มีการทดสอบที่เหมาะสมและควบคุมอย่างถูกต้องเกี่ยวกับการใช้ Zolinza ในระหว่างตั้งครรภ์ แนะนำให้สตรีวัยเจริญพันธุ์หลีกเลี่ยงการวางแผนที่จะตั้งครรภ์ในช่วงระยะเวลาของการบำบัด หากมีความจำเป็นต้องใช้ยาในระหว่างตั้งครรภ์หรือหากตั้งครรภ์ระหว่างการบำบัด ควรแจ้งให้ผู้ป่วยทราบว่าการรักษาอาจมีผลเสียต่อทารกในครรภ์ได้

ไม่มีข้อมูลว่ายาจะผ่านเข้าสู่ในน้ำนมแม่ได้หรือไม่ เนื่องจากยาหลายชนิดถูกขับออกทางน้ำนมแม่ และมีความเสี่ยงที่จะเกิดผลข้างเคียงร้ายแรงในทารก จึงแนะนำให้หยุดให้นมบุตรระหว่างการรักษา

ข้อห้าม

ข้อห้ามหลัก:

• อาการแพ้อย่างรุนแรงต่อส่วนประกอบใด ๆ ของยา
• ความผิดปกติในการทำงานของตับซึ่งมีอาการแสดงออกอย่างรุนแรง

[ 7 ]

ผลข้างเคียง โซลินซ่า

การใช้สารนี้เพียง 0.4 กรัมต่อวัน อาจทำให้เกิดผลข้างเคียงดังต่อไปนี้:

• อาการผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร: คลื่นไส้, ท้องผูก, น้ำหนักลด, ท้องเสีย, เบื่ออาหาร, อาเจียน และเบื่ออาหาร
• อาการทั่วไป: หนาวสั่นและรู้สึกอ่อนแรง
• ความผิดปกติของการสร้างเม็ดเลือด เช่น โลหิตจาง หรือ เกล็ดเลือดต่ำ
• ความผิดปกติของรสชาติ: เยื่อบุช่องปากแห้ง หรือรู้สึกผิดปกติ

นอกจากการละเมิดที่อธิบายไว้ข้างต้นแล้ว อาการเชิงลบต่อไปนี้ยังเกิดขึ้นบ่อยมาก (หลังจากใช้ยา 0.4 กรัมต่อวันครั้งเดียว):

• โรคที่ผิวหนัง: การเกิดผมร่วง;
• อาการผิดปกติที่ส่งผลต่อระบบโครงกระดูกและกล้ามเนื้อ: กล้ามเนื้อกระตุก
• ผลการตรวจในห้องปฏิบัติการ: ระดับครีเอตินินในเลือดเพิ่มขึ้น

ผู้ที่รับประทานยาในขนาดต่างกันโดยทั่วไปจะมีอาการไม่พึงประสงค์ที่คล้ายคลึงกัน:

• อาการติดเชื้อหรือการรุกราน: ในบางครั้งอาจเกิดภาวะแบคทีเรียในกระแสเลือดซึ่งมีต้นกำเนิดจากเชื้อสเตรปโตค็อกคัส
• ความผิดปกติของกระบวนการโภชนาการและการเผาผลาญอาหาร: มักสังเกตเห็นภาวะขาดน้ำ
• ความผิดปกติของหลอดเลือด: บางครั้งค่าความดันโลหิตลดลงหรือเกิดภาวะหลอดเลือดดำอุดตัน
• ปัญหาเกี่ยวกับการทำงานของระบบทางเดินหายใจ: มักพบภาวะเส้นเลือดอุดตันในหลอดเลือดปอด
• อาการที่ส่งผลต่อระบบทางเดินอาหาร: บางครั้งอาจพบเลือดออกภายในระบบทางเดินอาหาร
• ความผิดปกติของทางเดินน้ำดีและตับ: พบภาวะขาดเลือดในบริเวณตับเป็นครั้งคราว
• ปัญหาในการทำงานของระบบประสาท เช่น มีอาการเป็นลมหรือหลอดเลือดสมองขาดเลือด บางครั้งอาจบันทึกไว้ได้
• อาการแสดงทั่วไป: บางครั้งมีอาการปวดภายในกระดูกอก หรือมีอุณหภูมิร่างกายสูงขึ้น และอาจมีการเสียชีวิตโดยไม่ทราบสาเหตุ

ยาเกินขนาด

ไม่มีข้อมูลที่เฉพาะเจาะจงเกี่ยวกับการบำบัดอาการมึนเมาจากยา Zolinza

การทดลองทางคลินิกได้ทดสอบปริมาณยาต่อวันดังต่อไปนี้: 0.6 กรัม (ครั้งเดียวต่อวัน) 0.8 กรัม (2 ครั้งต่อวันสำหรับ 0.4 กรัม) และ 0.9 กรัม (3 ครั้งต่อวันสำหรับ 0.3 กรัม) ไม่พบอาการไม่พึงประสงค์ในผู้คน 4 รายที่รับประทานยาในปริมาณที่สูงกว่าที่แนะนำ (แต่ไม่ใช่ปริมาณสูงสุดที่ทดสอบ)

ผลการรักษาของยาอาจพัฒนาขึ้นได้แม้หลังจากไม่สามารถระบุองค์ประกอบของยาในซีรั่มเลือดได้แล้วก็ตาม ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับระดับการขับถ่ายของสารดังกล่าวในระหว่างการฟอกไต

ในกรณีได้รับยาเกินขนาด จำเป็นต้องทำตามมาตรการสนับสนุนตามปกติ ได้แก่ ถอนยาที่ยังไม่ถูกดูดซึมออกจากทางเดินอาหาร จากนั้นติดตามการทำงานของอวัยวะและระบบที่สำคัญ และกำหนดขั้นตอนสนับสนุน (หากจำเป็น)

[ 9 ], [ 10 ]

การมีปฏิสัมพันธ์กับยาอื่น ๆ

อนุพันธ์คูมารินร่วมกับสารกันเลือดแข็ง

การผสมสารกันเลือดแข็งรูปแบบคูมารินกับยาจะทำให้ค่า PT เพิ่มขึ้น รวมถึงระดับ INR ก็เพิ่มขึ้นด้วย หากจำเป็นต้องใช้ยา Zolinza และอนุพันธ์ของคูมารินร่วมกัน ควรติดตามค่า INR และ PT อย่างสม่ำเสมอตลอดระยะเวลาการบำบัด

ยาอื่นที่ยับยั้งการทำงานของฮิสโตนดีอะซิทิเลส

ห้ามใช้ยานี้ร่วมกับยาอื่นที่มีฤทธิ์คล้ายกัน (เช่น กรดวัลโพรอิก) เพราะอาจเพิ่มความรุนแรงของอาการเชิงลบที่เป็นลักษณะเฉพาะของยาประเภทนี้ได้

การใช้ Zolinza ร่วมกับกรดวัลโพรอิกส่งผลให้เกิดภาวะเกล็ดเลือดต่ำอย่างรุนแรง (เกรด 4) ในผู้ป่วย รวมถึงภาวะโลหิตจางและเลือดออกในทางเดินอาหาร

ยาอื่นๆ

Vorinostat ยับยั้งไอโซเอนไซม์ไมโครโซมภายในระบบฮีโมโปรตีน CYP ซึ่งมีส่วนร่วมในกระบวนการเผาผลาญของยาอื่น ๆ เฉพาะเมื่อใช้ในความเข้มข้นสูง (ระดับ PC50 >75 μmol) ในระหว่างการศึกษาการแสดงออกของยีนในเซลล์ตับของมนุษย์ พบว่า Vorinostat มีศักยภาพในการยับยั้งกิจกรรมของไอโซเอนไซม์ CYP2C9 เช่นเดียวกับ CYP3A4 แต่ในค่า ≥10 μmol ซึ่งเกินกว่าค่าที่มีนัยสำคัญทางการรักษา

ดังนั้นในทางปฏิบัติทางคลินิก จึงไม่คาดว่าผลของยาต่อลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์ของยาอื่นๆ จะเป็นอย่างไร เนื่องจากไอโซเอนไซม์ของระบบเฮโมโปรตีน CYP ไม่ได้มีส่วนร่วมในกระบวนการเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมของยา จึงไม่คาดว่าจะเกิดปฏิกิริยากับยาอื่นๆ เมื่อรับประทานโซลินซาร่วมกับสารที่ยับยั้งหรือกระตุ้นเอนไซม์ของระบบเฮโมโปรตีน CYP

อย่างไรก็ตาม ควรพิจารณาว่ายังไม่ได้ดำเนินการทดสอบทางคลินิกที่เกี่ยวข้องเพื่อศึกษาปฏิกิริยาระหว่างยาอื่นและวอริโนสแตต

[ 11 ], [ 12 ]

สภาพการเก็บรักษา

ควรเก็บโซลินซ่าไว้ในที่ที่เด็กเข้าถึงได้ อุณหภูมิไม่ควรเกิน 30°C

[ 13 ]

อายุการเก็บรักษา

สามารถใช้ Zolinza ได้ภายใน 24 เดือนนับจากวันที่ปล่อยยารักษา

[ 14 ]

การสมัครเพื่อเด็ก

ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับประสิทธิภาพและความปลอดภัยที่เป็นไปได้ของยาในเด็ก จึงจึงไม่ใช้ในกุมารเวชศาสตร์

[ 15 ], [ 16 ]

อะนาล็อก

ยาที่คล้ายกันคือ Vorinostat

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]