เป้าหมายเซลล์ T 'สากล': วิธีสร้างวัคซีนต้านทานไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่

นักวิทยาศาสตร์ได้แสดงให้เห็นว่าเซลล์ทีของมนุษย์ “มองเห็น” ชุดโปรตีนที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างสูงชุดเดียวกันในเบตาโคโรนาไวรัสที่แตกต่างกัน ตั้งแต่ SARS-CoV-2 ไปจนถึง “ญาติ” ของมัน บริเวณเหล่านี้คิดเป็นประมาณ 12% ของชุดโปรตีนทั้งหมดของไวรัส และไม่ได้จำกัดอยู่แค่ช่วงหนามแหลม การรวมชิ้นส่วนเหล่านี้ไว้ในวัคซีน (พร้อมกับหรืออยู่นอกช่วงหนามแหลม) อาจให้การป้องกันที่ครอบคลุมและยาวนานขึ้น ไม่เพียงแต่ต่อไวรัส SARS-CoV-2 สายพันธุ์ใหม่เท่านั้น แต่ยังอาจต่อไวรัสเบตาโคโรนาไวรัสสายพันธุ์อื่นๆ ได้อีกด้วย การศึกษานี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารCell

เหตุใดเราจึงติดขัดถึงจุดสูงสุด?

วัคซีนส่วนใหญ่ในปัจจุบันจะฝึกระบบภูมิคุ้มกันให้รับโปรตีนหนามเป็นหลัก ซึ่งมีประโยชน์อย่างมากในการสร้างแอนติบอดีที่มีฤทธิ์ต่อต้าน แต่โปรตีนหนามมี “อิสระในการกลายพันธุ์” สูง กล่าวคือ ไวรัสสายพันธุ์ใหม่มักจะหลบเลี่ยงแอนติบอดี โปรตีนภายในของไวรัสจะเปลี่ยนแปลงช้ากว่ามาก ซึ่งต้องแลกมาด้วยความเสถียรในการทำงาน เซลล์ทีตอบสนองต่อชิ้นส่วนที่เสถียรเช่นนี้ได้ดีเป็นพิเศษ พวกมันไม่ได้ “จับ” ไวรัสจากภายนอกเหมือนแอนติบอดี แต่จะจดจำเปปไทด์สั้นๆ (เอพิโทป) ภายในเซลล์ที่ติดเชื้อและกำจัดแหล่งที่มาของการติดเชื้อ

แนวคิดนี้เรียบง่ายมาก นั่นคือ หยุดเล่นตามให้ทันกับจำนวนผู้ติดเชื้อที่เปลี่ยนแปลงตลอดเวลา และเพิ่มเป้าหมายให้กับทั้งครอบครัวในวัคซีนที่แทบจะไม่มีการพัฒนาเลย

ผู้เขียนได้ทำอะไรกันแน่?

ทีมวิจัยได้สร้างแผนที่ของเอพิโทปเซลล์ทีของมนุษย์ทั่วทั้งชุดโปรตีน SARS-CoV-2 และเปรียบเทียบกับการอนุรักษ์วิวัฒนาการของบริเวณเหล่านี้ในเบตาโคโรนาไวรัสชนิดอื่นๆ จากนั้นจึงทดสอบว่าเซลล์ทีของมนุษย์มีปฏิกิริยาข้ามกับบริเวณเดียวกันใน "ญาติ" ของ SARS-CoV-2 บ่อยเพียงใด และประเมินว่าเอพิโทปเหล่านี้แสดงลักษณะเฉพาะของ HLA ชนิดต่างๆ ได้ดีเพียงใด (กล่าวคือ เอพิโทปเหล่านี้จะมีลักษณะ "ทางพันธุกรรม" สอดคล้องกับผู้ที่มีโมเลกุล HLA ที่แตกต่างกันซึ่งทำหน้าที่แสดงเอพิโทปต่อเซลล์ทีหรือไม่)

ผลลัพธ์ที่สำคัญคือชุดของสิ่งที่เรียกว่า CTER (Conserved T-cell Epitope Regions): ซึ่งเป็นโปรตีโอม SARS-CoV-2 12% เดียวกันกับที่:

• ถูกเก็บรักษาไว้ในเบตาโคโรนาไวรัสที่แตกต่างกัน
• ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางโดยเซลล์ T ของมนุษย์
• ให้การครอบคลุม HLA ที่ดีขึ้นเมื่อเทียบกับการจำกัดเฉพาะเอพิโทปสไปก์เพียงอย่างเดียว

ที่สำคัญ CTER จำนวนมากอยู่ภายนอกสไปก์: ในโปรตีนนิวคลีโอแคปซิด คอมเพล็กซ์การจำลอง และโปรตีนภายในอื่นๆ

เหตุใดเรื่องนี้จึงเป็นข้อโต้แย้งที่หนักแน่นสำหรับ “วัคซีนป้องกันไวรัสโคโรนา”

1. ขอบเขตการป้องกัน เซลล์ T ที่ได้รับการฝึกบน CTER สามารถจดจำชิ้นส่วนได้ไม่เพียงแต่จาก SARS-CoV-2 สายพันธุ์ปัจจุบันเท่านั้น แต่ยังรวมถึงเบตาโคโรนาไวรัสชนิดอื่นๆ ด้วย ซึ่งหมายความว่าโอกาสในการป้องกันแบบไขว้จะเพิ่มขึ้นหากมี "ญาติ" ตัวใหม่ปรากฏขึ้น

2. ความต้านทานต่อการกลายพันธุ์ พื้นที่อนุรักษ์นิยมมีการเปลี่ยนแปลงน้อยมาก ไวรัส "กลัว" ที่จะทำลายสิ่งที่สำคัญต่อการดำรงอยู่ของมัน ซึ่งหมายความว่าระบบป้องกันน่าจะ "เสื่อมสภาพ" ลง

3. ความครอบคลุมทางพันธุกรรม แนวทางการใช้เอพิโทปหลายตัวจากโปรตีนที่แตกต่างกันช่วยเพิ่มโอกาสที่อย่างน้อยบางส่วนของเอพิโทปเหล่านั้นจะปรากฏอย่างถูกต้องในผู้ที่มี HLA ชนิดต่างๆ ทั่วโลก นี่เป็นจุดอ่อนของวัคซีนสไปก์-โมโน

4. ใช้ร่วมกับแอนติบอดี ไม่มีใครแนะนำให้เลิกใช้สไปก์: วิธีที่ดีที่สุดคือการออกแบบแบบไฮบริด สไปก์ใช้สำหรับการทำให้เป็นกลาง (แอนติบอดี) ส่วน CTER ใช้สำหรับ "ระดับที่สอง" (เซลล์ที) ซึ่งกำจัดเซลล์ที่ติดเชื้อและยับยั้งการลุกลามอย่างรุนแรง

สิ่งนี้อาจมีลักษณะเป็นอย่างไรในวัคซีน?

• ค็อกเทลหลายแอนติเจน ร่วมกับสไปก์ ให้รวมแผงของเอพิโทป CTER จากโปรตีนที่ไม่ใช่สไปก์ (ในวัคซีน RNA - เป็นแผ่นเสริมเพิ่มเติม ในวัคซีนเปปไทด์/เวกเตอร์ - เป็นตลับเอพิโทป)
• การปรับปรุง HLA เลือกชุดชิ้นส่วนที่ครอบคลุม HLA สายพันธุ์ส่วนใหญ่ในประชากรโลก
• สมดุลภูมิคุ้มกัน ปรับขนาดยาและรูปแบบอย่างละเอียดเพื่อสร้างแอนติบอดีที่แข็งแรงและเซลล์ทีที่มีประสิทธิภาพ (CD4⁺ สำหรับ “การประสานงาน” และ CD8⁺ สำหรับ “การกำจัด” โฟกัส) ในเวลาเดียวกัน

นี่ยังไม่หมายถึงอะไร?

• นี่ไม่ใช่วัคซีนที่เสร็จสมบูรณ์ แต่เป็นแผนที่เป้าหมายและหลักการออกแบบ
• จำเป็นต้องมีการทดสอบก่อนทางคลินิกและการทดลองทางคลินิกเพื่อพิจารณาว่าการเพิ่ม CTER จะช่วยลดการติดเชื้อ/ความรุนแรงได้จริงหรือไม่ และผลกระทบนี้จะคงอยู่เป็นเวลานานเพียงใด
• สิ่งสำคัญคืออย่าให้ระบบภูมิคุ้มกันรับภาระมากเกินไปด้วยส่วนผสมที่ "มากเกินไป": การใช้ตลับที่ยาวเกินไปอาจทำให้การตอบสนองไม่ชัดเจน (ภาวะภูมิคุ้มกันครอบงำเป็นปัญหาที่แท้จริง) การออกแบบจะต้องได้รับความสมดุลอย่างระมัดระวัง

ผลลัพธ์ในทางปฏิบัติและ “โบนัส”

• Variant-connued คลื่นลูกใหม่นี้จะไม่ต้องรอ "การอัปเดตแบบเร่งด่วน" อีกต่อไป เพราะชั้น T-cell จะมีความต้านทานต่อ Variant มากขึ้นตั้งแต่แกะกล่อง
• การเข้าถึงทั่วโลก: เนื่องจากมีการครอบคลุม HLA ที่ดีขึ้น วัคซีนดังกล่าวจึงทำงานได้สม่ำเสมอมากขึ้นในภูมิภาคและกลุ่มชาติพันธุ์ต่างๆ
• อายุการใช้งานที่ยาวนานของการป้องกัน เซลล์ทีหน่วยความจำมักมีอายุยืนยาวกว่าแอนติบอดี นี่เป็นโอกาสให้ฉีดวัคซีนซ้ำน้อยลง

คำศัพท์สั้น (4 วลี)

• เซลล์ T เป็น “กองกำลังพิเศษ” ของระบบภูมิคุ้มกัน โดยจะค้นหาและกำจัดเซลล์ที่ติดเชื้อโดยใช้โปรตีนไวรัสชิ้นสั้น (เอพิโทป)
• เอพิโทปคือเปปไทด์สั้น (โดยปกติมีกรดอะมิโน 8–15 ตัว) ที่ "แสดง" ให้กับเซลล์ T บนพื้นผิวเซลล์พร้อมกับโมเลกุล HLA
• HLA เปรียบเสมือน "ตัวอย่าง" ของเอพิโทป ผู้คนมี HLA หลายรูปแบบ (อัลลีล) ดังนั้นเอพิโทปเดียวกันจึงแสดงให้เห็นได้ดีในบางคน แต่แย่ลงในคนอื่น
• ลำดับอนุรักษ์คือส่วนหนึ่งของโปรตีนที่แทบไม่มีการเปลี่ยนแปลงระหว่างสายพันธุ์/สปีชีส์ที่แตกต่างกันของไวรัส (การกลายพันธุ์ในนั้นมีค่าใช้จ่ายสูงเกินไปสำหรับไวรัส)

คำถามสำหรับอนาคต

• มีเอพิโทปกี่เอพิโทปและมีเอพิโทปอะไรบ้าง? หา "ค่าเฉลี่ยสีทอง" ระหว่างความกว้างและความเข้มข้นของคำตอบ
• รูปแบบการจัดส่ง: แพลตฟอร์ม RNA, เวกเตอร์, โปรตีน/เปปไทด์ – โปรไฟล์การตอบสนองของเซลล์ T จะเหมาะสมที่สุดที่ใด
• ความปลอดภัย กำจัด "การเลียนแบบ" กับโปรตีนของมนุษย์ (ซึ่งสำคัญอย่างยิ่งสำหรับการนำเสนอ MHC)
• ตัวชี้วัดความสำเร็จ: เปลี่ยนจุดเน้นของการทดสอบ: วัดไม่เพียงแต่ไทเตอร์ของแอนติบอดีเท่านั้น แต่ยังรวมถึงแผงเซลล์ T เต็มรูปแบบด้วย (การไหลเวียนไซโตเมทรีหลายสี ELISpot การทดสอบการทำงาน)

สรุป

งานวิจัยนี้ให้แผนที่ที่ชัดเจนของเป้าหมายของเซลล์ทีที่ “ดื้อยา” และแสดงให้เห็นว่าเป้าหมายเหล่านี้ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางในมนุษย์ ไม่ใช่แค่ในสไปก์เท่านั้น นี่เป็นรากฐานที่แข็งแกร่งสำหรับวัคซีนรุ่นต่อไป โดยการรวมสไปก์สำหรับแอนติบอดีและเอพิโทปที่ไม่ใช่สไปก์ที่อนุรักษ์ไว้เพื่อการปกป้องเซลล์ทีอย่างมีประสิทธิภาพ หากการออกแบบนี้ได้รับการยืนยันในการทดลอง เราจะเข้าใกล้วัคซีนที่ดื้อยาและ “ครอบคลุมทั้งครอบครัว” (pan-beta) มากขึ้น