วัคซีนเซลล์ทั้งหมดที่ควบคุมด้วยแม่เหล็ก: ก้าวสู่การบำบัดภูมิคุ้มกันแบบเฉพาะบุคคล

ทีมวิจัยจากประเทศจีนได้คิดค้นเทคนิคง่ายๆ แต่ท้าทาย นั่นคือการนำเซลล์มะเร็งมา “ฆ่า” ด้วยสารละลายเหล็กคลอไรด์ (FeCl₃) ซึ่งทำให้เซลล์แข็ง ไม่แบ่งตัว และ…มีแม่เหล็กภายในไม่กี่วินาที เซลล์ “คล้ายประติมากรรม” เหล่านี้มีแอนติเจนของเนื้องอกครบชุด และมีความสามารถที่จะดึงดูดแม่เหล็กภายนอกได้ เข็มฉีดยาจะถูกบรรจุด้วย “หน้ากากแม่เหล็ก” (MASK-cells) เติมสารเสริมภูมิคุ้มกันชนิดอ่อน (MPLA) ลงไป จากนั้นจึงได้วัคซีน MASKv แบบเซลล์เต็มเซลล์ ซึ่งสามารถส่งผ่านเส้นทางบายพาส – เข้าเส้นเลือดดำ – แล้วจึง “ล่อ” เข้าสู่เนื้องอกด้วยแม่เหล็กเพื่อกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในบริเวณนั้น การศึกษานี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารTheranostics

สิ่งที่แสดงบนหนู

• การกำหนดเป้าหมายที่แม่นยำ เมื่อติดแม่เหล็กนีโอไดเมียมขนาดเล็กเข้ากับบริเวณเนื้องอกบนผิวหนังของหนูหลังการฉีด เซลล์ MASK ที่ถูกติดฉลากด้วยสีจะสะสมอย่างแม่นยำในต่อมน้ำเหลืองของเนื้องอก หากไม่มีแม่เหล็ก เซลล์จะกระจายตัวอย่างแม่นยำน้อยลงมาก ในตับ ในแบบจำลองออร์โธโทปิก ก็เช่นเดียวกัน แม่เหล็กที่ช่องท้องจะ “กักเก็บ” วัคซีนไว้ในบริเวณมะเร็งและยืดระยะเวลาการคงอยู่ของวัคซีนในบริเวณนั้น
• การยับยั้งการเจริญเติบโตและการอยู่รอด “การนำทางด้วยแม่เหล็ก” ช่วยเพิ่มฤทธิ์ต้านเนื้องอก: เนื้องอกมีขนาดเล็กลงอย่างเห็นได้ชัด และเส้นโค้งการอยู่รอดดีกว่าในหนูที่ได้รับวัคซีนชนิดเดียวกันโดยไม่ใช้แม่เหล็ก ในส่วนต่างๆ พบการตายของเซลล์มากขึ้น มีเครื่องหมายการแบ่งเซลล์ Ki-67 น้อยลง และมีเซลล์ CD8⁺-T ในเนื้องอกมากขึ้น
• เกิดอะไรขึ้นในเนื้อเยื่อ (ทรานสคริปโตมิกส์เชิงพื้นที่) จากการศึกษาเชิงพื้นที่ พบว่าสัดส่วนของเซลล์เมลาโนมาในเนื้องอกลดลงอย่างเหมาะสมหลังจาก MASKv (รวมถึงเครื่องหมาย Sox10) ลายเซ็นของเซลล์เดนไดรต์ที่โตเต็มที่ (CD40, CD80, CD86) และเซลล์ T CD8 เพิ่มขึ้น ยีนที่ทำให้เกิดการอักเสบ (Ccl4, Tnf) เพิ่มขึ้น และตัวบ่งชี้การลุกลามของโรค (เช่น S100B, vimentin) ลดลง สิ่งนี้ดูเหมือนการปรับโครงสร้างของสภาพแวดล้อมจุลภาคเพื่อควบคุมภูมิคุ้มกัน
• การทำงานร่วมกันกับภูมิคุ้มกันบำบัด เมื่อใช้ร่วมกับยาต้าน PD-1 พบว่า MASKv เกือบจะหยุดการเติบโตของเนื้องอกได้ เมื่อถึงวันที่ 60 สัตว์ทดลองครึ่งหนึ่งยังมีชีวิตอยู่ ขณะเดียวกัน สัดส่วนของ CD8⁺ ที่มีฤทธิ์ทำลายเซลล์ (IFN-γ⁺, TNF-α⁺) ก็เพิ่มขึ้น ผลการทดลองนี้ถูกนำมาจำลองในแบบจำลองหลายแบบ (B16-OVA, MC38)

ทำไมสิ่งนี้อาจได้ผล

• “แคตตาล็อก” แอนติเจนที่สมบูรณ์ ต่างจากวัคซีนที่มีโปรตีนหนึ่งหรือสองตัว “หน้ากาก” เซลล์ทั้งหมดบรรจุชุดเป้าหมายเนื้องอกที่แท้จริงทั้งหมด ซึ่งเป็นโอกาสที่จะหลีกเลี่ยงความไม่เป็นเนื้อเดียวกันและการหลบเลี่ยง
• การกระตุ้นแบบกำหนดเป้าหมาย แม่เหล็กจะนำวัคซีนไปยังจุดที่ต้องการกิจกรรมอย่างแม่นยำ ช่วยลดการล่อลวงของระบบภูมิคุ้มกันให้โจมตีเนื้อเยื่อปกติที่มีแอนติเจนที่คล้ายคลึงกัน
• "จุดประกาย" ของการอักเสบ ผู้เขียนอภิปรายว่าธาตุเหล็กในเซลล์ MASK อาจช่วยเพิ่มความร้อนให้กับภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ช่วยให้เซลล์เดนไดรต์เจริญเติบโตเต็มที่และแสดงชิ้นส่วนเนื้องอกให้เซลล์ทีเห็น ในทางทฤษฎีแล้ว นี่เป็นสมมติฐาน แต่ก็สอดคล้องกับภาพที่สังเกตได้

ปลอดภัยขนาดไหน?

บทความวิจัยนี้ไม่ได้รวมข้อมูลในมนุษย์ มีเพียงข้อมูลในหนูเท่านั้น การรักษาด้วย FeCl₃ ฆ่าเซลล์ “ทันที” (ซึ่งไม่ใช่ภาวะอะพอพโทซิสหรือเฟอร์โรพโทซิส) ดังนั้นเซลล์จึงไม่เพิ่มจำนวน ในอาหารเลี้ยงเชื้อ แมคโครฟาจจะ “กิน” เซลล์อย่างไม่เต็มใจ แต่ความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้น (ธาตุเหล็ก การสะสมของธาตุเหล็กนอกผิวหนัง การอักเสบของระบบ และภูมิคุ้มกันวิทยา) จำเป็นต้องได้รับการศึกษาพิษวิทยาแยกต่างหาก ผู้เขียนระบุอย่างชัดเจนว่ายังไม่มีการศึกษาถึงความเป็นไปได้ที่เซลล์ที่มีลักษณะคล้าย MASK จะเกิดขึ้นในระหว่างที่ร่างกายมีธาตุเหล็กเกิน

ข้อจำกัดและสิ่งที่จะเกิดขึ้นต่อไป

• จนถึงตอนนี้ มีเพียงในสัตว์เท่านั้น แบบจำลองเมลาโนมาและลำไส้ใหญ่ของหนูเป็นงานหนัก แต่ยังไม่ครอบคลุมถึงทางคลินิก จำเป็นต้องมีเภสัชจลนศาสตร์ พิษวิทยาตามมาตรฐาน GLP การกำหนดมาตรฐานส่วนประกอบ (ปริมาณธาตุเหล็ก ปริมาณ MPLA) และการผลิตตามมาตรฐาน GMP
• แหล่งที่มาของเซลล์ ในความเป็นจริงแล้ว การผลิตวัคซีนจากเซลล์เนื้องอกของผู้ป่วยเอง (autologously) เป็นเรื่องที่สมเหตุสมผล ซึ่งจะเพิ่มกระบวนการต่างๆ เช่น การรวบรวม การประมวลผล การควบคุมความปลอดเชื้อ/ศักยภาพ และการจัดเก็บ
• แม่เหล็ก - ทั้งข้อดีและความท้าทาย แม่เหล็กภายนอกในหนูนั้นใช้งานง่าย แต่ในมนุษย์ ปัญหาเรื่องขนาดของเนื้องอก ความลึก ระยะเวลาที่เปิดรับแสง จำนวนครั้ง และความเข้ากันได้ของ MRI จะต้องได้รับการแก้ไข
• การใช้ยาร่วมกัน ในสัตว์ ฤทธิ์ต้าน PD-1 ได้ผลดีที่สุด ในทางคลินิก การใช้ยาร่วมกันนี้แทบจะรับประกันได้เลย

ความคิดเห็นของผู้เขียน

• “แนวคิดของเราเรียบง่ายมาก นั่นคือการเปลี่ยนเซลล์เนื้องอกของคนไข้ให้กลายเป็นวัคซีน และยึดมันไว้เหมือนแม่เหล็กในจุดที่จำเป็นที่สุด นั่นก็คือในเนื้องอกนั่นเอง”
• “หน้ากาก” FeCl₃ ทำให้เซลล์มีภูมิคุ้มกันมากขึ้นและเป็นแม่เหล็กเล็กน้อยในเวลาเดียวกัน วิธีนี้ช่วยเพิ่มการจับแอนติเจนโดยเซลล์เดนไดรต์และป้องกันไม่ให้วัคซีน “แพร่กระจาย” ไปทั่วร่างกาย”
• "การระบุตำแหน่งเป็นสิ่งสำคัญ เมื่อแอนติเจนยังคงอยู่ในเนื้องอก การตอบสนองของเซลล์ทีจะหนาแน่นขึ้นและตรงเป้าหมายมากขึ้น และผลข้างเคียงก็ลดลง"
• “เราเห็นการแทรกซึมของเซลล์ T CD8⁺ เพิ่มขึ้นและการเปลี่ยนแปลงในสภาพแวดล้อมจุลภาคจากการกดภูมิคุ้มกันไปเป็นการกระตุ้นการอักเสบ เมื่อใช้ร่วมกับสารต้าน PD-1 ผลลัพธ์จะยิ่งแข็งแกร่งยิ่งขึ้น”
• “เทคโนโลยีนี้ใช้งานง่ายที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ ได้แก่ สารเคมีราคาถูก แม่เหล็กภายนอก วิศวกรรมขั้นต่ำ ซึ่งเพิ่มโอกาสในการถ่ายโอนไปยังคลินิก”
• “ข้อจำกัดนั้นชัดเจน: หนูเหล่านี้เป็นเนื้องอกที่ผิวเผินเป็นส่วนใหญ่ แต่สำหรับเนื้องอกที่ลึก จำเป็นต้องมีรูปทรงเรขาคณิตของสนามและตัวพาที่แตกต่างกัน”
• “ความปลอดภัยต้องได้รับการศึกษาอย่างใกล้ชิดมากขึ้น ได้แก่ ปริมาณธาตุเหล็ก การกักเก็บในระยะยาว และความเสียหายของเนื้อเยื่อในบริเวณที่อาจเกิดขึ้น”
• “ขั้นตอนต่อไปคือการใช้สัตว์ขนาดใหญ่ การปรับปรุงตัวยึด/แผ่นแม่เหล็ก การทดสอบในแบบจำลองการแพร่กระจาย และการผสมผสานมาตรฐาน (การฉายรังสี เคมีบำบัด การบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย)”
• “นี่อาจเป็นแพลตฟอร์มแบบเฉพาะบุคคล: เราใช้เซลล์จากเนื้องอกเฉพาะ 'ปิดบัง' อย่างรวดเร็ว แล้วส่งกลับคืน วงจรนี้ใช้เวลาหลายวัน ไม่ใช่หลายสัปดาห์”
• “ไบโอมาร์กเกอร์การตอบสนอง (ความหนาแน่น DC, ลายเซ็น IFN-γ, กลุ่ม TCR) จะมีประโยชน์ในการคัดเลือกผู้ป่วยที่จะได้รับประโยชน์สูงสุดจากวัคซีนในพื้นที่”

สรุป

ผู้เขียนได้สาธิตวัคซีนต้านมะเร็งชนิดเซลล์เต็มชนิดใหม่ “มีชีวิตแต่ไม่ตาย” นั่นคือ เซลล์ MASK ซึ่งถูกตรึงอย่างรวดเร็วด้วย FeCl₃ และถูกแม่เหล็กส่งผ่านไปยังเนื้องอกโดยตรง ในหนู การเพิ่มการแทรกซึมของเซลล์ CD8 T การเพิ่ม “การเจริญเติบโต” ของเซลล์เดนไดรต์ ยับยั้งการเติบโตของเนื้องอก และเพิ่มประสิทธิภาพของยาต้าน PD-1 จนกระทั่งสัตว์บางชนิดรอดชีวิตในระยะยาว แนวคิดนี้เรียบง่ายและมีความก้าวหน้าทางเทคโนโลยี แต่ในขณะนี้ถือเป็นแพลตฟอร์มที่สวยงามในระยะก่อนการทดลองทางคลินิก ไม่ใช่วิธีการรักษาสำเร็จรูป ต่อไปคือพิษวิทยา โปรโตคอล “ออโตโลกัส” และระยะแรกในมนุษย์