เนกซาวาร์

เนกซาวาร์เป็นยาที่ยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์เนื้องอก

ยาตัวนี้มีส่วนประกอบของโซราฟีนิบ ซึ่งทำให้เอนไซม์หลายชนิดในกลุ่มไคเนสทำงานช้าลง ได้แก่ ไคเนสภายในเซลล์และไคเนสที่อยู่บนพื้นผิวเซลล์ (BRAF และ c-CRAF ที่มี FLT-3 และ KIT ที่มี VEGFR-1, -2 และ -3 รวมถึง RET ที่มี PDGFR-β) ไคเนสหลายชนิดซึ่งโซราฟีนิบทำให้การทำงานช้าลง มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเคลื่อนที่ของสัญญาณไปยังเซลล์มะเร็ง ตลอดจนกระบวนการสร้างหลอดเลือดใหม่และอะพอพโทซิส

ตัวชี้วัด เนซาวารา

ยานี้ใช้รักษามะเร็งเซลล์ไตที่มีลักษณะแพร่หลาย เช่น ยานี้ใช้รักษาผู้ป่วยที่โรคลุกลามในผู้ที่ไม่เคยได้รับการรักษาด้วยอินเตอร์เฟอรอน-อัลฟาหรือ IL-2 มาก่อน

นอกจากนี้ ยังใช้สำหรับมะเร็งเซลล์ตับ (เป็นยาที่เลือกใช้สำหรับพยาธิวิทยานี้)

[ 1 ], [ 2 ]

ปล่อยฟอร์ม

ยารักษาโรคจะวางจำหน่ายในรูปแบบเม็ดยา - 28 เม็ดในแผงพุพอง มี 4 แผงในกล่อง

เภสัช

ในการทดสอบ พบว่าโซราฟีนิบสามารถยับยั้งมะเร็งเซลล์ตับในมนุษย์ มะเร็งเซลล์ไต และเนื้องอกในมนุษย์ชนิดอื่นๆ ในหนูที่ถูกต่อมไทมัสทำลาย

แบบจำลองของมะเร็งเซลล์ไตและมะเร็งตับแสดงให้เห็นการลดลงของการสร้างหลอดเลือดใหม่ภายในเนื้อเยื่อเนื้องอกและการเพิ่มขึ้นของอะพอพโทซิสภายในเซลล์เนื้องอก แบบจำลองมะเร็งตับยังแสดงให้เห็นการลดลงของการส่งสัญญาณเข้าไปในเซลล์เนื้องอกด้วยโซราฟีนิบ

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

เภสัชจลนศาสตร์

หลังจากรับประทานโซราฟีนิบเข้าไปแล้ว การดูดซึมทางชีวภาพจะอยู่ที่ประมาณ 38-49% โดยมีครึ่งชีวิตอยู่ในช่วง 25-48 ชั่วโมง

หลังจากใช้โซราฟีนิบซ้ำๆ ในรอบ 7 วัน ปริมาณยาสะสมในร่างกายจะเพิ่มขึ้น 2.5-7 เท่า (เมื่อเทียบกับการใช้ยาเม็ดครั้งเดียว) ในระหว่าง 1 สัปดาห์ของการใช้ยาอย่างต่อเนื่อง ระดับโซราฟีนิบในซีรั่มจะสมดุล (สัดส่วนของ Cmax ต่อ Cmin น้อยกว่า 2)

หลังจากรับประทานยาทางปากแล้ว จะสังเกตเห็นค่า Cmax ของโซราฟีนิบหลังจากผ่านไป 3 ชั่วโมง เมื่อรับประทานร่วมกับอาหารที่มีไขมันในปริมาณปานกลาง การดูดซึมของยาจะแทบไม่เปลี่ยนแปลง แต่เมื่อรับประทานร่วมกับอาหารที่มีไขมัน การดูดซึมจะลดลง 29% (เมื่อเทียบกับการรับประทานขณะท้องว่าง)

การให้ยาในขนาดที่มากกว่า 0.4 กรัม ส่งผลให้ค่า Cmax และ AUC ในซีรั่มเพิ่มขึ้นแบบไม่เป็นเชิงเส้น (ค่าที่ได้จะต่ำกว่าที่คาดไว้ในกรณีของจลนพลศาสตร์เชิงเส้น)

การทดสอบในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าโซราฟีนิบถูกสังเคราะห์เป็นโปรตีนได้ 99.5%

การออกซิเดชันของโซราฟีนิบเกิดขึ้นในตับโดยองค์ประกอบ CYP3 A4 นอกจากนี้ ยังเกิดการกลูโคโรนิดาเซชันโดย UGT1 A9 จำเป็นต้องคำนึงว่าในทางเดินอาหาร คอนจูเกตของยาจะถูกย่อยสลายโดยการทำงานของกลูโคโรนิดาเซของแบคทีเรีย ส่งผลให้ส่วนประกอบออกฤทธิ์ที่ไม่ได้ถูกจับคู่ถูกดูดซึมกลับ (การให้ยาร่วมกับนีโอไมซินจะลดการก่อตัวขององค์ประกอบที่ไม่ได้ถูกจับคู่ในทางเดินอาหาร ส่งผลให้ระดับการดูดซึมยาโดยเฉลี่ยลดลง 54%)

หลังจากรับประทานสารละลายยาทางปาก (ขนาดยา 0.1 กรัม) สารดังกล่าวประมาณ 96% ถูกขับออกภายใน 14 วัน (77% ผ่านลำไส้ และ 19% ผ่านไตในรูปแบบของสารอนุพันธ์) ยาประมาณ 51% ถูกขับออกโดยไม่เปลี่ยนแปลง - ผ่านลำไส้เท่านั้น (ไม่พบส่วนประกอบที่ไม่เปลี่ยนแปลงในปัสสาวะ)

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

การให้ยาและการบริหาร

มีเพียงแพทย์ที่มีประสบการณ์ในการใช้ยาต้านเนื้องอกเท่านั้นที่สามารถทำการรักษาด้วยยาได้

ขนาดยาที่ต้องรับประทานต่อวันคือ 0.8 กรัม (2 เม็ด เม็ดละ 0.2 กรัม วันละ 2 ครั้ง) ไม่ควรรับประทานยาพร้อมอาหารที่มีไขมันสูง ควรกลืนเม็ดยาทั้งเม็ดแล้วดื่มน้ำเปล่าตามมากๆ

แพทย์จะเป็นผู้เลือกระยะเวลาของรอบการรักษาโดยคำนึงถึงความทนทานต่อยาและฤทธิ์ของยา หากพบอาการพิษรุนแรง ให้หยุดใช้ยา หากมีอาการทางลบเล็กน้อยหรือปานกลาง ให้ลดขนาดยาหรือหยุดการรักษาชั่วขณะ

หากจำเป็นอาจลดปริมาณการรับประทานต่อวันลงเหลือ 0.4 กรัม โดยแบ่งเป็น 2 ครั้ง

โดยคำนึงถึงความรุนแรงของตัวบ่งชี้ความเป็นพิษ ปริมาณยาจะเปลี่ยนตามรูปแบบต่อไปนี้:

• ความเป็นพิษต่อผิวหนังระดับที่ 1 – การรักษายังคงดำเนินต่อไปโดยไม่ปรับขนาดยา โดยจะกำหนดสารที่มีอาการเพิ่มเติม
• ระดับที่ 2 (ครั้งที่ 1) - ลดขนาดยาต่อวันเป็น 0.4 กรัม และกำหนดให้ใช้ยาตามอาการด้วย หากอาการพิษหายไปหรือลดลงถึงระดับความเป็นพิษที่ 1 หลังจาก 28 วัน ให้เพิ่มขนาดยาเป็น 0.8 กรัม หากไม่มีผล ให้หยุดการรักษาจนกว่าอาการจะหายไปหรือลดลงถึงระดับความเป็นพิษที่ 1 จากนั้นจึงเริ่มการรักษาใหม่ด้วยขนาดยาต่อวัน 0.4 กรัม (รอบการรักษา 28 วัน) หากไม่มีความเป็นพิษหรือระดับความเป็นพิษที่ 1 ให้เพิ่มขนาดยาเป็น 0.8 กรัม
• ระดับที่ 2 (ตอนที่ 2/3) – เปลี่ยนขนาดยาตามรูปแบบที่ใช้ในกรณีของตอนที่ 1 แต่ในระหว่างการฟื้นฟูหลักสูตร ควรใช้ขนาดยา 0.4 กรัมเป็นระยะเวลาไม่จำกัด
• เกรด 2 (ตอนที่ 4) – โดยคำนึงถึงสภาพของผู้ป่วยและการตอบสนองต่อการรักษาส่วนบุคคล ควรหยุดการใช้ sorafenib
• เกรด 3 (ครั้งที่ 1) – ดำเนินการตามอาการทันที และหยุดการให้โซราฟีนิบเป็นเวลา 7 วันขึ้นไป (จนกว่าอาการพิษจะอ่อนลงเป็นเกรด 1 หรือหายไปอย่างสมบูรณ์) หลังจากนั้น ให้เริ่มการรักษาใหม่ในขนาด 0.4 กรัม (รับประทาน 28 วัน) และในภายหลัง หากอาการพิษไม่รุนแรงเกินกว่าเกรด 1 หรือไม่มีเลย ให้เพิ่มขนาดยาเป็น 0.8 กรัม
• ระดับที่ 3 (ครั้งที่ 2) – เปลี่ยนขนาดยาตามรูปแบบการรักษาในช่วงที่ 1 แต่ในช่วงฟื้นฟูรอบการรักษา ให้รับประทานยาขนาด 0.4 กรัมต่อวันในระยะเวลาไม่จำกัด
• เกรด 3 (ตอนที่ 3) – ต้องหยุดการรักษาด้วย Nexavar โดยสมบูรณ์

บุคคลที่มีความบกพร่องของไตหรือมีปัจจัยเสี่ยงต่อไตวาย ควรตรวจติดตามระดับ EBV ขณะใช้ยานี้

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

ใช้ระหว่างตั้งครรภ์ เนซาวารา

Sorafenib ทำให้กิจกรรมการสืบพันธุ์ของสัตว์ลดลง (โดยไม่คำนึงถึงเพศ) ในระหว่างการทดสอบ

ยังไม่มีการทดสอบยาในระหว่างตั้งครรภ์อย่างเพียงพอ ข้อมูลที่ได้จากการทดลองกับสัตว์แสดงให้เห็นว่ายามีพิษต่อระบบสืบพันธุ์อย่างมีนัยสำคัญ ตัวอย่างเช่น เมื่อให้ Nexavar กับสตรีมีครรภ์ อาจทำให้เกิดความผิดปกติแต่กำเนิดในทารกในครรภ์หรือทำให้ทารกในครรภ์เสียชีวิตได้

การทดสอบในหนูแสดงให้เห็นว่าโซราฟีนิบสามารถผ่านเข้าไปในรกได้ ซึ่งแสดงให้เห็นว่ายานี้อาจไปยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่ในทารกในครรภ์ได้

ระหว่างการใช้โซราฟีนิบ ต้องใช้การคุมกำเนิดที่เชื่อถือได้ เนื่องจากมีความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้น จึงไม่ควรวางแผนตั้งครรภ์ระหว่างการบำบัด (ควรแจ้งให้สตรีในวัยเจริญพันธุ์ทราบถึงผลพิษของยา) ต้องใช้การคุมกำเนิดที่เชื่อถือได้อย่างน้อย 14 วันหลังจากหยุดใช้ยา

ในระหว่างตั้งครรภ์ จะมีการสั่งยาเฉพาะในกรณีที่มีข้อบ่งชี้เฉพาะเท่านั้น การตัดสินใจในเรื่องนี้จะขึ้นอยู่กับแพทย์ผู้ทำการรักษา

ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับการขับถ่ายยาในน้ำนมแม่ จากการศึกษาในสัตว์ พบว่าโซราฟีนิบและอนุพันธ์ที่ไม่เปลี่ยนแปลงถูกขับออกมาในน้ำนม

ควรหยุดให้นมบุตรเมื่อใช้ Nexavar

ข้อห้าม

ข้อห้ามหลัก:

• อาการแพ้รุนแรงที่เกี่ยวข้องกับโซราเฟนิบหรือส่วนประกอบของยา
• การบริหารจัดการกับผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดเซลล์สความัสที่ได้รับการรักษาด้วยคาร์โบแพลตินและแพคลีแท็กเซล

ต้องใช้ความระมัดระวังในกรณีที่มีการละเมิดดังกล่าว:

• กลุ่มอาการหลอดเลือดหัวใจในระยะที่มีอาการหรือประวัติกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลันเมื่อเร็วๆ นี้ (ความปลอดภัยของยาไม่ได้รับการศึกษาในกลุ่มผู้ป่วยดังกล่าว โดยพบว่าอาสาสมัครมีความเสี่ยงในการเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดเพิ่มขึ้น)
• การยืดระยะเวลาของตัวบ่งชี้ช่วง QT ที่มีลักษณะแตกต่างกัน (เช่น การใช้ยาที่ส่งผลต่อตัวบ่งชี้นี้ ความผิดปกติแต่กำเนิด หรือพยาธิสภาพที่สังเกตเห็นการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวในการอ่านคลื่นไฟฟ้าหัวใจ)
• ความผิดปกติของระบบตับและทางเดินน้ำดีอย่างรุนแรง (เนื่องจากโซราฟีนิบถูกขับออกทางตับเป็นหลัก ยังไม่มีการทดสอบในผู้ที่มีความผิดปกติประเภทนี้)

[ 9 ], [ 10 ]

ผลข้างเคียง เนซาวารา

ผลข้างเคียงที่ร้ายแรงที่สุดของโซราฟีนิบ ได้แก่ กล้ามเนื้อหัวใจตายหรือภาวะขาดเลือด ภาวะวิกฤตความดันโลหิตสูง การเจาะในทางเดินอาหาร รวมถึงตับอักเสบและเลือดออกจากยา

การใช้ยาบ่อยครั้งทำให้เกิดอาการต่างๆ เช่น โรคลำไส้ ผมร่วง ผื่นที่ผิวหนัง และ LPS

ระหว่างการทดสอบทางคลินิก พบว่ามีการพัฒนาอาการเชิงลบดังต่อไปนี้:

• รอยโรคที่มีรูปแบบการติดเชื้อหรือรุกราน: การอักเสบของต่อมไขมันหรือภาวะแทรกซ้อนที่เกิดจากการติดเชื้อ
• ความผิดปกติของการทำงานของเลือด เช่น ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำ เกล็ดเลือดต่ำ หรือลิมโบไซต์ต่ำ รวมถึงภาวะโลหิตจาง
• ปัญหาในการทำงานของระบบประสาทส่วนกลาง ได้แก่ อาการซึมเศร้า หูอื้อ โรคเส้นประสาทรับความรู้สึกหลายส่วนผิดปกติ รวมถึงโรคสมองเสื่อมชนิดหลังที่สามารถรักษาให้หายได้
• ความผิดปกติที่ส่งผลต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด: CHF, วิกฤตความดันโลหิตสูง, การขาดเลือดหรือกล้ามเนื้อหัวใจตาย, ช่วง QT ยาวนานขึ้น และเลือดออก (ส่งผลต่อทางเดินอาหารหรือสมอง)
• อาการที่เกี่ยวข้องกับระบบทางเดินหายใจ: ปอดอักเสบหรือปอดบวม (หรือเรียกว่าภาวะช่องว่างระหว่างปอด) น้ำมูกไหล เสียงแหบ หรือหายใจลำบาก
• อาการผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร เช่น อาเจียน ปากอักเสบ ความผิดปกติของลำไส้ กรดไหลย้อน อาการอาหารไม่ย่อย และคลื่นไส้ ตลอดจนมีรูรั่วในทางเดินอาหาร โรคกระเพาะ กลืนลำบาก หรือตับอ่อนอักเสบ
• ปัญหาการทำงานของตับและทางเดินน้ำดี เช่น โรคดีซ่าน โรคตับอักเสบจากยา ภาวะบิลิรูบินในเลือดสูง โรคท่อน้ำดีอักเสบ หรือถุงน้ำดีอักเสบ
• โรคที่ส่งผลต่อระบบโครงกระดูกและกล้ามเนื้อ: ปวดกล้ามเนื้อ กล้ามเนื้อสลาย หรือปวดข้อ
• ความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับระบบทางเดินปัสสาวะและอวัยวะสืบพันธุ์: ภาวะไจเนโคมาสเตีย ไตวาย หรือหย่อนสมรรถภาพทางเพศ
• ความผิดปกติของระบบเผาผลาญ: เบื่ออาหาร ภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำหรือโซเดียมในเลือดต่ำ ภาวะไทรอยด์ทำงานน้อยหรือมากเกินไป การขาดน้ำ ระดับ ALT หรือ AST สูงขึ้น รวมทั้งไลเปสกับอะไมเลสและฟอสฟาเตสอัลคาไลน์ รวมทั้งค่าฟอสฟอรัสในซีรั่มลดลง การเปลี่ยนแปลงของ INR หรือระดับโปรทรอมบิน
• อาการเชิงลบอื่น ๆ: อาการเหมือนไข้หวัดใหญ่, น้ำหนักเปลี่ยนแปลง, เหนื่อยล้ามากขึ้น, ปวดตามตำแหน่งต่างๆ และอ่อนแรง
• อาการแพ้: ภาวะภูมิแพ้รุนแรง ลมพิษ อาการบวมของ Quincke และอาการที่ผิวหนัง (รวมทั้งอาการคัน กลาก ผมร่วง LPS SJS สิว มะเร็งผิวหนังชนิด Squamous cell epidermal carcinoma อาการแดง TEN ผิวหนังอักเสบจากการฉายรังสี และหลอดเลือดอักเสบจากเม็ดเลือดขาวสูง)

หากค่าความดันโลหิตเพิ่มขึ้นจนดื้อต่อการรักษาขณะใช้ยา อาจจำเป็นต้องหยุดใช้ยา นอกจากนี้ อาจจำเป็นต้องหยุดใช้ยา Nexavar หากเกิดเลือดออกรุนแรง

[ 11 ], [ 12 ]

ยาเกินขนาด

การทดสอบได้ดำเนินการโดยใช้ยาในขนาด 0.8 กรัม รับประทานวันละ 2 ครั้ง ในกรณีดังกล่าว ผู้ป่วยแต่ละรายจะมีอาการที่ผิวหนังและท้องเสีย ไม่ได้มีการศึกษาในขนาดที่สูงกว่า หากสงสัยว่าผู้ป่วยได้รับยาเกินขนาด จำเป็นต้องหยุดการรักษาและใช้ยาที่มีอาการต่อไป

ในปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลใดๆ เกี่ยวกับการรักษาเฉพาะกรณีเกิดพิษโซราเฟนิบ

[ 16 ], [ 17 ]

การมีปฏิสัมพันธ์กับยาอื่น ๆ

ต้องใช้ความระมัดระวังเป็นพิเศษในการใช้ยาร่วมกับโดเซทาเซลหรือไอริโนเทกัน

สารที่กระตุ้นการทำงานของ CYP3 A4 เมื่อใช้ร่วมกับโซราฟีนิบ จะทำให้กระบวนการเผาผลาญของ CYP3 A4 เพิ่มขึ้นและลดระดับขององค์ประกอบที่ไม่เปลี่ยนแปลงในซีรั่ม ควรใช้ยา Nexavar ร่วมกับเดกซาเมทาโซน ฟีนิโทอิน และริแฟมพิซิน รวมถึงเซนต์จอห์นเวิร์ต ฟีโนบาร์บิทัล และคาร์บามาเซพีนด้วยความระมัดระวังอย่างยิ่ง

เมื่อทดสอบแล้ว พบว่าเคโตโคนาโซลไม่ส่งผลต่อระดับ AUC ของโซราฟีนิบเมื่อใช้ร่วมกัน เมื่อใช้ร่วมกับยาที่ยับยั้งการทำงานของ CYP3 A4 โอกาสที่เภสัชจลนศาสตร์ของยาจะเปลี่ยนแปลงไปนั้นต่ำมาก

ในการทดสอบ พบว่ายามีผลเพียงเล็กน้อยต่อระดับ INR ในผู้ที่ใช้วาร์ฟาริน แต่การใช้ร่วมกันนั้นต้องมีการติดตามระดับ PT และ INR อย่างใกล้ชิด

การใช้ยาผสมคาร์โบแพลตินกับแพคลิแทกเซลทำให้ค่าการสัมผัสกับสารเหล่านี้เพิ่มขึ้น ในกรณีที่หยุดการให้โซราฟีนิบเป็นเวลา 3 วันในช่วงที่ให้คาร์โบแพลตินกับแพคลิแทกเซล จะไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในเภสัชจลนศาสตร์ของยาเหล่านี้ จำเป็นต้องหยุดการใช้ยา Nexavar เป็นเวลา 3 วัน หากจำเป็นต้องใช้แพคลิแทกเซลกับคาร์โบแพลติน

ยาจะเพิ่มระดับการสัมผัสกับคาเพซิตาบีน 15-50% (แต่ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับความสำคัญทางคลินิกของกิจกรรมดังกล่าว)

การใช้ยาผสมกับนีโอไมซินทำให้การดูดซึมของโซราฟีนิบลดลง (เนื่องจากผลต่อกระบวนการเผาผลาญของยาในตับและลำไส้ รวมถึงจุลินทรีย์ในระบบทางเดินอาหาร)

[ 18 ], [ 19 ]

สภาพการเก็บรักษา

ควรเก็บ Nexavar ไว้ที่อุณหภูมิมาตรฐาน และให้พ้นจากมือเด็กเล็ก

[ 20 ]

อายุการเก็บรักษา

สามารถใช้ Nexavar ได้ภายใน 36 เดือนนับจากวันที่ขายผลิตภัณฑ์ยา

การสมัครเพื่อเด็ก

การใช้ยาในเด็กเป็นสิ่งต้องห้าม

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

อะนาล็อก

ยาที่คล้ายกันได้แก่ Tyverb, Votrient, Sutent กับ Giotrif, Sprycel และ Ibrance กับ Tafinlar และยังมี Imatero, Tasigna และ Imatinib อีกด้วย

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]