จมูกบอกก่อนความจำ: การสูญเสียกลิ่นในโรคอัลไซเมอร์เริ่มต้นจากการสลายตัวของเส้นใยนอร์เอพิเนฟริน

การรับกลิ่นเป็นหนึ่งในตัวบ่งชี้ที่สำคัญที่สุดของการเริ่มต้นของโรคอัลไซเมอร์ งานวิจัยใหม่ในวารสารNature Communicationsแสดงให้เห็นว่ากุญแจสำคัญของการสูญเสียการรับกลิ่นในระยะแรกไม่ได้อยู่ที่คอร์เทกซ์หรือคราบพลัคอะไมลอยด์ แต่อยู่ที่ "ทางเข้า" ของระบบรับกลิ่นโดยตรง หนูที่มีพยาธิสภาพของอะไมลอยด์จะสูญเสียแอกซอนของนอร์อิพิเนฟรินบางส่วนจากโลคัส ซีรูเลียส (LC) ในหลอดรับกลิ่นนานก่อนที่จะมีคราบพลัคปรากฏขึ้น และนี่คือสิ่งที่ขัดขวางการรับรู้กลิ่น กลไกนี้ค่อนข้างเรียบง่ายแต่ไม่น่าพอใจ ไมโครเกลียจะจดจำ "เครื่องหมายกำจัด" บนแอกซอนเหล่านี้และจับกินแอกซอนเหล่านั้น การที่ "การกิน" ของ "เซลล์" นี้อ่อนแอลงทางพันธุกรรมช่วยรักษาแอกซอนและประสาทรับกลิ่นไว้ ในผู้ป่วยที่มีระยะเริ่มต้น ผู้เขียนพบภาพที่คล้ายกันนี้ตามไบโอมาร์กเกอร์ PET ของไมโครเกลียและเนื้อเยื่อวิทยาหลังการเสียชีวิต

พื้นหลัง

การสูญเสียกลิ่นในระยะแรกเริ่มเป็นหนึ่งในสัญญาณบ่งชี้ที่ชัดเจนที่สุดของการเสื่อมของระบบประสาท เป็นที่ทราบกันดีว่าเกิดจากโรคพาร์กินสัน แต่ในโรคอัลไซเมอร์ (AD) ภาวะออกซิเจนในเลือดต่ำมักเกิดขึ้นก่อนที่จะสูญเสียความทรงจำอย่างเห็นได้ชัด จนถึงปัจจุบัน ประเด็นหลักของคำอธิบายคือ "อะไมลอยด์ในเปลือกสมอง" เชื่อกันว่าการเสื่อมของกลิ่นเป็นผลข้างเคียงจากการสะสมของ Aβ/tau และความผิดปกติของเปลือกสมอง อย่างไรก็ตาม ระบบรับกลิ่นไม่ได้เริ่มต้นที่เปลือกสมอง แต่เกิดขึ้นที่หลอดรับกลิ่น (OB) และการทำงานของระบบนี้ได้รับการปรับปรุงอย่างละเอียดโดยระบบปรับสมดุลแบบแอกเซนดิง ซึ่งส่วนใหญ่คือการฉายภาพนอร์อะดรีเนอร์จิกจากโลคัสซีรูเลียส (LC)

LC เป็น "โหนด" แรกของสมองที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์: จากข้อมูลหลังการเสียชีวิตและการสร้างภาพประสาท พบว่าความเปราะบางของ LC ถูกบันทึกไว้แล้วในระยะเริ่มต้น นอร์อิพิเนฟรินจาก LC เพิ่มอัตราส่วนสัญญาณต่อสัญญาณรบกวนและความยืดหยุ่นของ "การเรียนรู้" ใน OB ซึ่งหมายความว่าการสูญเสียอินพุตจาก LC สามารถทำลายการเข้ารหัสกลิ่นได้โดยตรงแม้กระทั่งก่อนที่เปลือกสมองจะมีการเปลี่ยนแปลง ในขณะเดียวกัน ไมโครเกลีย ซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันของสมอง ก็อยู่ในบริเวณนั้น โดยปกติแล้ว พวกมันจะ "ตัดแต่ง" ไซแนปส์และกำจัดองค์ประกอบเครือข่ายที่เสียหาย โดยจดจำ "เครื่องหมายกำจัด" บนเยื่อหุ้มเซลล์ (เช่น ฟอสฟาติดิลเซอรีนภายนอก) ในภาวะเครียดเรื้อรังและภาวะโปรตีนล้มเหลว "การสุขาภิบาล" ดังกล่าวอาจกลายเป็นการจับกินมากเกินไป ทำให้เครือข่ายขาดตัวนำไฟฟ้าที่ทำงานอยู่

เมื่อพิจารณาโดยรวมแล้ว สมมติฐานนี้ก่อให้เกิดสมมติฐานทางเลือกสำหรับภาวะเลือดจางในระยะเริ่มต้นในโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งไม่ใช่ภาวะคราบพลัคในตัวมันเอง แต่เป็นความเปราะบางเฉพาะเจาะจงของเส้นทาง LC→OB บวกกับ 'การทำความสะอาด' แอกซอนของไมโครเกลีย แนวคิดนี้มีเหตุผลทางชีววิทยา แต่จนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้ ยังไม่มีหลักฐานโดยตรงเกี่ยวกับประเด็นสำคัญ:

1. การสลายตัวเริ่มต้นด้วยแอกซอน LC (และไม่ใช่ด้วยการตายของเซลล์ประสาท LC เอง)
2. สิ่งนี้เกิดขึ้นเร็วมากและเกิดขึ้นเฉพาะที่ใน OB หรือไม่
3. การจับกินของไมโครเกลียมีบทบาทสำคัญหรือไม่ และ
4. ไม่ว่าความสัมพันธ์ของมนุษย์จะมองเห็นได้หรือไม่ - จากการทดสอบกลิ่น เครื่องหมายไมโครเกลีย PET และเนื้อเยื่อวิทยา

ดังนั้น เป้าหมายของการศึกษาในปัจจุบันคือเพื่อคลี่คลายการสูญเสียการเชื่อมต่อโครงสร้างจาก “การกระตุ้นอย่างอ่อน” ของ LC เพื่อคลี่คลายการมีส่วนร่วมของอะไมลอยด์และการกำจัดภูมิคุ้มกัน เพื่อแสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์เชิงสาเหตุโดยใช้การยับยั้งการจับกินทางพันธุกรรม และเพื่อเชื่อมโยงผลการตรวจในหนูกับโรคอัลไซเมอร์ระยะเริ่มต้นในมนุษย์ หาก “จุดอ่อน” อยู่ตามเส้นทาง LC→OB จริง สิ่งนี้จะเปิดทางปฏิบัติสามทาง ได้แก่ ไบโอมาร์กเกอร์เครือข่ายโพรโดรม (การทดสอบกลิ่นอย่างง่าย + การสร้างภาพประสาทของหลอดไฟที่กำหนดเป้าหมาย) จุดแทรกแซงใหม่ (การปรับการรับรู้สัญญาณ “กินฉัน” ของไมโครเกลีย) และการเปลี่ยนแปลงกระบวนทัศน์ในการวินิจฉัยโรคในระยะเริ่มต้นจาก “อะไมลอยด์ที่พบได้ทั่วไป” ไปสู่ความเปราะบางของเครือข่ายประสาทเฉพาะ

พวกเขาพบอะไรบ้างกันแน่?

• ผลกระทบแรกสุดคือที่หลอดรับกลิ่น ในแบบจำลอง App NL-GF สัญญาณแรกของการสูญเสียแอกซอน LC จะปรากฏระหว่าง 1-2 เดือน และสูญเสียความหนาแน่นของเส้นใยประสาทประมาณ 33% ภายใน 6 เดือน ส่วนในฮิปโปแคมปัสและคอร์เทกซ์ การสลายตัวจะเริ่มขึ้นในภายหลัง (หลังจาก 6-12 เดือน) ในระยะนี้ จำนวนเซลล์ประสาท LC จะไม่เปลี่ยนแปลง แต่เป็นแอกซอนที่ได้รับผลกระทบ
• ไม่ใช่ "ทุกรูปแบบโดยทั่วไป" แต่เป็นแบบ LC→OB อย่างเฉพาะเจาะจง ระยะการฉายภาพแบบโคลีเนอร์จิกและเซโรโทเนอร์จิกในกระเปาะรับกลิ่นไม่บางลงในระยะเริ่มแรก ซึ่งบ่งชี้ถึงความจำเพาะของรอยโรคในระบบนอร์เอพิเนฟริน
• พฤติกรรมยืนยันกลไกดังกล่าว หนูจะประสบความสำเร็จในการหาอาหารที่ซ่อนอยู่น้อยลง และจะไม่ค่อยเต็มใจสำรวจกลิ่น (วานิลลา) เมื่ออายุ 3 เดือน ซึ่งเป็นการแสดงออกทางพฤติกรรมในระยะแรกสุดที่อธิบายไว้ในแบบจำลองนี้
• ไม่ใช่ NA พื้นฐาน แต่เป็น "การตอบสนองของเฟส" จากการใช้เซ็นเซอร์ฟลูออเรสเซนต์ GRAB_{NE} พบว่ากลิ่นของหนูที่ป่วยทำให้เกิดการปล่อยนอร์เอพิเนฟรินในหลอดทดลองสำหรับกลิ่นที่แตกต่างกัน
• ไมโครเกลีย "กิน" แอกซอน LC ปัจจัยกระตุ้นสำคัญคือการที่ฟอสฟาติดิลเซอรีนถูกสัมผัสจากภายนอกบนเยื่อหุ้มแอกซอน ไมโครเกลียจะจดจำ "แท็ก" นี้และจับกินเส้นใยประสาท การลดลงของการจับกินโดยพันธุกรรมจะรักษาแอกซอน LC ไว้และรักษาความสามารถในการรับกลิ่นไว้บางส่วน

รายละเอียดสำคัญ: การสูญเสียเส้นใย LC ในระยะแรกในหลอดรับกลิ่นไม่ได้เกี่ยวข้องกับปริมาณ Aβ นอกเซลล์ในเวลาเดียวกัน ซึ่งทำให้ความสนใจเปลี่ยนจาก “คราบพลัค” ไปสู่ความเปราะบางของเครือข่ายเฉพาะและการกำจัดภูมิคุ้มกัน และความพยายามที่จะ “เพิ่มปริมาตร” ของแอกซอน LC ที่เหลือด้วยวิธีเคมีพันธุกรรมไม่ได้ฟื้นฟูพฤติกรรม ดังนั้นจึงไม่ใช่แค่เรื่องของการกระตุ้นที่อ่อนแอ แต่เป็นการสูญเสียการเชื่อมต่อทางโครงสร้าง

สิ่งที่ปรากฏในตัวคน

• ลายเซ็น PET ของไมโครเกลียในบริเวณรับกลิ่น ผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ระยะเริ่มต้น (SCD/MCI) มีสัญญาณ TSPO-PET ที่เพิ่มขึ้นในโอลแฟกทอรีบัลบ์ ซึ่งคล้ายกับหนูที่เป็นโรคในระยะเริ่มแรก เมื่อพิจารณาจากการเปรียบเทียบระหว่างหนูกับมนุษย์ พบว่าไมโครเกลียมีความหนาแน่นสูงกว่า ไม่ใช่แค่ "การกระตุ้น" เท่านั้น
• ผลการตรวจทางจุลกายวิภาคยืนยันการสูญเสียเส้นใย LC ในตัวอย่างหลังการเสียชีวิตของหลอดรับกลิ่น ผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ระยะเริ่มต้น (Braak I-II) มีความหนาแน่นของ NET+ (เครื่องหมายแอกซอน LC) ต่ำกว่าผู้ป่วยปกติ ในระยะหลังๆ ความหนาแน่นของ NET+ จะไม่ลดลงอีก เนื่องจาก "หน้าต่างแห่งความเปราะบาง" ในระยะแรกได้ปิดลงแล้ว
• การทดสอบกลิ่นจะ "สมบูรณ์" ไปพร้อมกับกระบวนการ ในระยะเริ่มต้น (prodrome) จะมีแนวโน้มของภาวะ hyposmia อย่างเห็นได้ชัด โดยมีการวินิจฉัยที่ชัดเจน คือ การระบุกลิ่นที่เสื่อมลงอย่างน่าเชื่อถือ

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

• หน้าต่างการวินิจฉัยในระยะเริ่มต้น: การรวมการทดสอบกลิ่นแบบง่ายเข้ากับการสร้างภาพประสาทแบบกำหนดเป้าหมาย (เช่น TSPO-PET ของหลอดรับกลิ่น) สามารถตรวจจับการเปลี่ยนแปลงเฉพาะเครือข่ายได้ก่อนที่จะเกิดอาการร้องเรียนทางปัญญา
• การประยุกต์ใช้ใหม่สำหรับการบำบัด หากภาวะออกซิเจนในเลือดต่ำในโรคอัลไซเมอร์ถูกกระตุ้นโดยการจับกินของแอกซอน LC ของไมโครเกลีย เป้าหมายคือวิถีการส่งสัญญาณเพื่อตรวจจับฟอสฟาติดิลเซอรีนและแอกซอนที่ “กิน” การหยุดกระบวนการนี้ตั้งแต่ระยะเริ่มต้นอาจหมายถึงการรักษาการทำงานของเครือข่าย
• การเปลี่ยนแปลงกระบวนทัศน์ อาการเริ่มต้นไม่ได้ถูกกำหนดโดยอะไมลอยด์ทั้งหมด: ความเปราะบางของเครือข่ายประสาทเฉพาะ (LC→OB) และกระบวนการ "สุขอนามัย" ของระบบภูมิคุ้มกันอาจมีความสำคัญมากขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป

สรีรวิทยาเล็กๆ น้อยๆ เพื่อเชื่อมโยงจุดต่างๆ

• โลคัส ซีรูเลียส (locus coeruleus) เป็นแหล่งผลิตนอร์เอพิเนฟรินหลักของสมองส่วนหน้า ทำหน้าที่ควบคุมความตื่นตัว สมาธิ ความจำ และการกรองข้อมูลทางประสาทสัมผัส รวมถึงการรับกลิ่น ความสมบูรณ์ของโลคัส ซีรูเลียสเป็นปัจจัยทำนายความเสื่อมถอยทางสติปัญญาในระยะเริ่มต้น
• หลอดรับกลิ่นเป็น "ตัวเปรียบเทียบ" กลิ่นแรก นอร์เอพิเนฟรินจาก LC ทำหน้าที่ปรับแต่งการทำงานของมัน รวมถึงการเรียนรู้กลิ่น การสูญเสียข้อมูลอินพุต → อัตราส่วนสัญญาณต่อสัญญาณรบกวนแย่ลง → ภาวะออกซิเจนในเลือดต่ำ
• ไมโครเกลียคือ "ผู้ทำสวนภูมิคุ้มกัน" ของสมอง โดยปกติแล้วพวกมันจะตัดแต่งไซแนปส์และกำจัดเศษซากต่างๆ ออกไป แต่หากฟอสฟาติดิลเซอรีน (ซึ่งปกติซ่อนอยู่ภายในเยื่อหุ้มเซลล์) ปรากฏบนแอกซอน ก็จะเปรียบเสมือนฉลาก "ทิ้ง" และสาขาเครือข่ายก็จะหายไป

สิ่งนี้หมายถึงอะไรในทางปฏิบัติ - ในปัจจุบัน

• พิจารณาการตรวจคัดกรองกลิ่นในผู้ที่มีความเสี่ยง (ประวัติครอบครัว ร้องเรียนว่า "ไม่ได้กลิ่น") และในผู้ที่มีความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อย - เป็นวิธีที่ประหยัดและให้ข้อมูล
• โปรโตคอลการวิจัยควรมีการทดสอบกลิ่นและ TSPO-PET ของหลอดรับกลิ่นเป็นเครื่องหมายเริ่มต้นของความเสี่ยงของเครือข่าย
• เภสัชวิทยาในระยะเริ่มต้นต้องพิจารณาไม่เพียงแต่ที่อะไมลอยด์/ทาวเท่านั้น แต่ยังต้องพิจารณาที่แกน LC↔ไมโครเกลีย↔หลอดรับกลิ่นด้วย ตั้งแต่ตัวรับการจดจำฟอสฟาติดิลเซอรีนไปจนถึงตัวควบคุมการกิน

ข้อจำกัด

• หนู ≠ มนุษย์ กลไกพื้นฐานแสดงไว้ในแบบจำลอง มนุษย์มีหลักฐานสนับสนุน (TSPO-PET, การตัดชิ้นเนื้อหลังการเสียชีวิต) แต่ห่วงโซ่เหตุและผลยังต้องได้รับการพิสูจน์ในการศึกษาทางคลินิก
• กลุ่มตัวอย่างมนุษย์ขนาดเล็ก TSPO-PET ดำเนินการในกลุ่มเล็ก ความสัมพันธ์ระหว่างระดับสัญญาณบัลบาร์กับพลวัตของกลิ่นยังคงต้องมีการชี้แจงให้ชัดเจน
• ความยากลำบากในการกำหนดเป้าหมายไมโครเกลีย เป็นไปไม่ได้ที่จะ "ปิด" การทำงานของฟาโกไซโทซิสได้อย่างสมบูรณ์ - สมองต้องการมัน คำถามอยู่ที่การปรับแต่งอย่างละเอียดและระยะที่ถูกต้องของโรค

บทสรุป

ในโรคอัลไซเมอร์ "การขาดกลิ่น" อาจเป็นผลโดยตรงจากการสูญเสียเส้นใย LC norepinephrine ในหลอดรับกลิ่นในระยะเริ่มต้น ซึ่งเกิดจากเซลล์ไมโครเกลีย ซึ่งจะเปิดประตูสู่ไบโอมาร์กเกอร์เครือข่ายและการแทรกแซงในระยะเริ่มต้นก่อนที่จะเกิดการสูญเสียความทรงจำอย่างมีนัยสำคัญ

ที่มา: Meyer C. และคณะการสูญเสียแอกซอนของ Locus Coeruleus noradrenergic ในระยะเริ่มต้นเป็นตัวกระตุ้นให้เกิดภาวะผิดปกติของการรับกลิ่นในโรคอัลไซเมอร์ Nature Communications, 8 สิงหาคม 2568 เข้าถึงแบบเปิดhttps://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8