นาโนบอดีต่อต้านมะเร็งปอด: ส่งเคมีบำบัดไปยังเนื้องอกโดยตรง

การถ่ายโอนสัญญาณ และการบำบัดแบบมุ่งเป้า (Signal Transduction and Targeted Therapy ) นำเสนอแนวทางสำหรับการบำบัดแบบมุ่งเป้าสำหรับมะเร็งปอดชนิดอะดีโนคาร์ซิโนมา (LUAD) โดยนักวิจัยได้สร้างนาโนบอดี A5 ต่อต้านโปรตีน CD155 (PVR) ซึ่งมีการแสดงออกมากเกินไปใน LUAD และสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่แย่ลง A5 ไม่เพียงแต่ “ยึดติด” กับ CD155 อย่างแน่นหนา (Kd ≈ 0.23 nM) เท่านั้น แต่ยังยับยั้งการเคลื่อนตัวของเซลล์มะเร็ง และเมื่อใช้ร่วมกับไลโปโซมร่วมกับด็อกโซรูบิซิน จะเพิ่มการดูดซึมและความเป็นพิษต่อเซลล์ต่อเซลล์ที่ตรวจพบ CD155 บวกได้ 2-3 เท่า ในแบบจำลองหนูและการปลูกถ่ายเนื้อเยื่อจากออร์แกนอยด์ของเนื้องอกปอด คอนจูเกตดังกล่าวจะช่วยชะลอการเจริญเติบโตและเข้าถึงเป้าหมายได้แม่นยำยิ่งขึ้น

ความเป็นมาของการศึกษา

มะเร็งปอดชนิดอะดีโนคาร์ซิโนมา (LUAD) เป็นมะเร็งปอดชนิดย่อยที่พบบ่อยที่สุดและเป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง แม้ใน “ยุคของเป้าหมายและภูมิคุ้มกันบำบัด” ผู้ป่วยจำนวนมากไม่มีการกลายพันธุ์ของตัวขับเคลื่อนด้วยยาที่มีอยู่ และผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ดังกล่าวจะดื้อยาอย่างรวดเร็ว ภูมิคุ้มกันบำบัด PD-1/PD-L1 ให้ผลลัพธ์ที่ดีขึ้น แต่มีเพียงส่วนน้อยที่ตอบสนองต่อการรักษา ซึ่งมักจะตอบสนองในระยะเวลาสั้นๆ ดังนั้น เป้าหมายใหม่ๆ ที่จัดการกับการรุกรานของเนื้องอกและการหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกันจึงเริ่มเป็นที่นิยมมากขึ้น

CD155 (หรือที่เรียกว่า PVR/Necl-5) เป็นโมเลกุลกลุ่มซูเปอร์แฟมิลีอิมมูโนโกลบูลินที่มักถูกแสดงออกมากเกินไปโดยเซลล์เนื้องอก LUAD CD155 มี “บทบาท” สองประการ ประการหนึ่งคือเป็นศูนย์กลางการติดต่อทางภูมิคุ้มกัน โดยจับกับตัวรับยับยั้ง TIGIT และ CD96 บนเซลล์ T และ NK (ยับยั้ง) และ CD226 ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นร่วม (กระตุ้น) เมื่อมี CD155 มากเกินไป สมดุลจะเปลี่ยนไปสู่เบรกภูมิคุ้มกัน ซึ่งช่วยให้เนื้องอกหลบเลี่ยงการเฝ้าระวัง ในอีกแง่หนึ่ง CD155 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการยึดเกาะและการเคลื่อนย้าย โดยผ่านจุดสัมผัสเฉพาะที่ (FAK/PXN) และโครงร่างเซลล์ ช่วยเพิ่มการเคลื่อนที่และการบุกรุกของเซลล์ ซึ่งสัมพันธ์ทางคลินิกกับการพยากรณ์โรคที่แย่ลง

เมื่อพิจารณาจากภูมิหลังนี้ แนวคิดเรื่อง "การโจมตีแบบคู่" จึงสมเหตุสมผล: การใช้ CD155 เป็นทั้งที่อยู่สำหรับการขนส่งไซโตสแตติกและเป็นตัวกระตุ้นเพื่อลดการอพยพ/การบุกรุก โมโนโคลนอลแอนติบอดีแบบคลาสสิกไม่สามารถรับมือกับการกำหนดเป้าหมายได้เสมอไป เนื่องจากมีขนาดใหญ่ เจาะทะลุเนื้อเยื่อเนื้องอกที่มีความหนาแน่นได้ดีกว่า และมีราคาผลิตสูงกว่า นาโนบอดี (VHH) ซึ่งเป็นแอนติบอดีแบบโดเมนเดียวของอูฐ มีขนาดเล็กกว่า (~15 kDa) มีเสถียรภาพมากกว่า สร้างง่ายกว่า เชื่อมโยงกับพาหะ (ไลโปโซม อนุภาคนาโน) ได้ง่ายกว่า และแพร่กระจายเข้าไปในเนื้องอกได้ดีกว่า นาโนบอดีสามารถ "ฝัง" บนพื้นผิวของไลโปโซมด้วยด็อกโซรูบิซินหรือ "สินค้า" อื่นๆ ซึ่งจะช่วยเพิ่มการจับตัวของ CD155-high โดยเซลล์

นอกจากนี้ยังมีข้อผิดพลาดที่สำคัญที่ต้องพิจารณาในการแปลผล: CD155 ยังพบในเนื้อเยื่อปกติ (จำเป็นต้องมีการประเมินพิษวิทยาและการประเมินนอกเป้าหมายอย่างรอบคอบ) ครึ่งชีวิตที่สั้นของนาโนบอดีจำเป็นต้องยืดอายุ (เช่น การจับกับอัลบูมิน/การดัดแปลง PEG) และจำเป็นต้องทดสอบความเข้ากันได้และการทำงานร่วมกันของยาร่วมกับภูมิคุ้มกันบำบัด (anti-PD-1/anti-TIGIT) อย่างไรก็ตาม หากการจัดการกับ CD155 ช่วยให้มั่นใจได้ว่ามีการสะสมยาในเนื้องอกที่ดีขึ้นและในเวลาเดียวกันก็ช่วยลดการเคลื่อนตัวของยีน (ผ่านแพกซิลลิน/คอนแทคเลนส์) สิ่งนี้จะเป็นโอกาสที่แท้จริงในการปรับปรุงการควบคุม LUAD ในพื้นที่ที่เคยใช้วิธีการแบบเดิมแล้ว

พวกเขาทำอะไรกัน?

• นาโนบอดีต่อต้าน CD155 A5 (VHH, ~15 kDa) ที่มีความสัมพันธ์แบบพิโคโมลาร์กับเซลล์เนื้องอกปอดได้รับการคัดเลือกและกำหนดลักษณะ
• พบว่าการสัมผัส A5-CD155 “ทำลาย” การสัมผัสแบบโฟกัส: ระดับของแพกซิลลิน (PXN) ลดลง ส่งผลให้การอพยพของเซลล์ลดลงมากกว่า 50%
• เราประกอบไลโปโซม A5 ร่วมกับดอกโซรูบิซิน (A5-LNP-DOX) และเปรียบเทียบกับไลโปโซมที่ไม่ได้ติดฉลากและ A5 ที่เป็นอิสระ
• ประสิทธิภาพได้รับการทดสอบในหลอดทดลอง (A549/CD155high) และในร่างกาย: โมเดลมะเร็งปอดออร์โธโทปิกและเซโนกราฟต์จากออร์แกนอยด์ที่ได้รับจากผู้ป่วย (LCO)

ผลลัพธ์ที่สำคัญ

• การจับ: A5 จับกับเซลล์ CD155 บวกอย่างแน่นหนา โดยสารเชิงซ้อนนี้มีเสถียรภาพเนื่องจากพันธะไฮโดรโฟบิกและพันธะไฮโดรเจนใน CDR (Kd ≈ 0.23 nM )
• ผลการต่อต้านการอพยพ: การยับยั้งการยึดเกาะแบบโฟกัสผ่าน PXN → ลดการอพยพลงมากกว่า 50%
• การส่งมอบยา: A5-LNP-DOX ทำให้เกิดการดูดซึมในเซลล์และความเป็นพิษต่อเซลล์มากกว่า 2-3 เท่าใน A549 เมื่อเปรียบเทียบกับไลโปโซมควบคุม
• การบำบัดด้วยสัตว์: ยับยั้งการเจริญเติบโตอย่างเห็นได้ชัดในมะเร็งปอดบริเวณออร์โธโทปิกและเซโนกราฟต์ออร์แกนอยด์; อะพอพโทซิสเพิ่มขึ้น (คาสเปส-3 ที่ออกฤทธิ์) ลดสัดส่วนของเนื้อเยื่อเนื้องอกในเนื้อเยื่อวิทยา

เหตุใดเป้าหมาย CD155 จึงมีความสำคัญ

CD155 ในปอดไม่เพียงแต่เป็น “กลไกกระตุ้นภูมิคุ้มกัน” (มีปฏิสัมพันธ์กับ CD226/TIGIT/CD96) เท่านั้น แต่ยังมีบทบาทในการยึดเกาะและการเคลื่อนที่ของเซลล์เนื้องอกอีกด้วย ในข้อมูลทางคลินิก แกน CD155-PXN มีความสัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิต กล่าวคือ ระดับโปรตีนทั้งสองชนิดที่สูงสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่แย่ลงในผู้ป่วย LUAD ซึ่งทำให้ CD155 เป็นเป้าหมายสองประการ คือ เพื่อการนำส่งยาและเพื่อลดการรุกราน

• ข้อเท็จจริงจากไบโอแบงค์และ TMA:
  • CD155 และ PXN รวมกันในการแสดงออกในตัวอย่าง
  • PXN สูง - อัตราการรอดชีวิตโดยรวมสั้นลง
  • การรวมกันของค่า CD155 ที่สูง + PXN ที่สูง ถือเป็นอัตราการรอดชีวิตที่เลวร้ายที่สุด

เหตุใดนาโนบอดีจึงดีต่อการรักษามะเร็งวิทยา?

• ขนาด ~1/10 ของ IgG ปกติ → แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอกได้ดีกว่า
• เสถียรภาพทางความร้อน ความสามารถในการละลาย การประกอบแบบโมดูลาร์สำหรับตัวพา (ไลโปโซม/อนุภาคนาโน)
• การผลิตในระบบจุลินทรีย์ → ราคาถูกกว่าและปรับขนาดได้มากกว่าแอนติบอดีแบบคลาสสิก
• นาโนบอดีมีแนวทางทางคลินิกอยู่แล้ว (แคปลาซิซูแมบ) ซึ่งทำให้กระบวนการแปลผลในสาขาเนื้องอกวิทยาง่ายขึ้น

รายละเอียดการจัดส่ง: A5 “ขนส่ง” doxorubicin อย่างไร

• A5-LNP-DOX จับกับ CD155 บนพื้นผิวของเซลล์เนื้องอกโดยเฉพาะ โดยกำหนดเป้าหมายไปที่ไลโปโซมเพื่อการสร้างเอนโดไซโทซิส
• ในการเพาะเลี้ยง A549/CD155 ในปริมาณสูง ส่งผลให้การสะสมภายในเซลล์และการตายของเซลล์เพิ่มขึ้น 2-3 เท่า
• ในเซโนกราฟต์ออร์โธโทปิกของปอดและเซโนกราฟต์ LCO ยาจะลดมวล/ปริมาตรของเนื้องอกได้มากกว่าอะนาล็อกที่ไม่จับคู่ โดยทำให้เกิดอะพอพโทซิสเพิ่มขึ้น (เซลล์คาสเปส-3+)

สิ่งนี้หมายความว่าอย่างไร "ในทางปฏิบัติ"

• มีแนวโน้มบ่งชี้ในอนาคต: LUAD CD155 สูง (ร่วมกับ PXN สูง - กลุ่มเสี่ยงสูงสุด)
• วิธีใช้: เป็น "สารเคมี" ที่กำหนดเป้าหมาย (A5-LNP-DOX) และเป็นตัวแทนป้องกันการอพยพ (ปิดกั้นแกน CD155-PXN)
• จุดที่อาจจะ "ติด" ได้: ไอโซฟอร์ม CD155 ที่ละลายน้ำได้อาจ "สกัดกั้น" A5 ได้ในเชิงทฤษฎี แต่ในสายที่ทดสอบนั้น CD155α ที่เป็นเมมเบรนมีมากกว่า โดยมีค่า β/γ น้อยที่สุด

ข้อจำกัดและคำถามปลายเปิด

• นี่คืองานก่อนทางคลินิก: โมเดลเซลล์ หนู สายพันธุ์ออร์แกนอยด์แต่ละตัว (ยังไม่ครอบคลุมถึงความแปรปรวนของผู้ป่วย)
• จำเป็นต้องมีความปลอดภัยทางเภสัชวิทยา พิษวิทยา เภสัชจลนศาสตร์ และการเปรียบเทียบกับแนวทางต่อต้าน CD155 ที่มีอยู่ (รวมถึงภูมิคุ้มกันบำบัด)
• การทดสอบความเข้ากันได้กับยาภูมิคุ้มกัน (แอนตี้-TIGIT/PD-1) และรูปแบบการให้ยาเพื่อการทำงานร่วมกันที่ดีขึ้น

ทำไมข่าวสารจึงสำคัญ?

ทีมวิจัยแสดงให้เห็นว่า CD155 ไม่เพียงแต่เป็น “ที่อยู่ภูมิคุ้มกัน” เท่านั้น แต่ยังเป็น “ตัวจับ” ที่สะดวกสำหรับการนำส่งไซโตสแตติกส์ที่แม่นยำ ซึ่งมีประโยชน์เชิงกลไก นั่นคือ การหยุดการเคลื่อนย้ายผ่าน PXN พร้อมกัน หากผลลัพธ์ถูกจำลองในกลุ่มออร์แกนอยด์ที่กว้างขึ้นและในพิษวิทยา GLP LUAD ที่มีค่า CD155 สูงอาจเป็นคอนจูเกตกำหนดเป้าหมายประเภทใหม่ที่มีขนาดกะทัดรัด แทรกซึม และคุ้มค่าในการผลิต

ที่มา: Noh K. และคณะการกำหนดเป้าหมาย CD155 ในมะเร็งปอดชนิดอะดีโนคาร์ซิโนมา: การบำบัดด้วยนาโนบอดี A5 เพื่อการรักษาที่แม่นยำและการนำส่งยาที่มีประสิทธิภาพยิ่งขึ้น การส่งสัญญาณและการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย (เผยแพร่เมื่อวันที่ 10 กรกฎาคม 2568) DOI: 10.1038/s41392-025-02301- z