ยีนอัลไซเมอร์ไม่เหมือนกันสำหรับทุกคน: การศึกษาพบความเสี่ยงใหม่ 133 รูปแบบ

เมื่อพูดถึงภาวะสมองเสื่อม พันธุศาสตร์มักจะพิจารณาเฉพาะในยุโรปมาเป็นเวลานาน บทความวิจัยฉบับใหม่ในวารสารNature Communicationsได้เปิดเผยมุมมองนี้ นักวิทยาศาสตร์ได้รวบรวมรายชื่อสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์และภาวะสมองเสื่อมที่เกี่ยวข้อง (AD/ADRD) ที่ใหญ่ที่สุดเท่าที่เคยมีมา และแสดงให้เห็นว่าผลกระทบของยีนสำคัญๆ ขึ้นอยู่กับแหล่งกำเนิดเป็นอย่างมาก ที่สำคัญที่สุดคือ APOE ε4 อันโด่งดัง "มีพฤติกรรม" อย่างไร และสายพันธุ์อื่นๆ ใดบ้างที่สามารถเพิ่มหรือลดผลกระทบของมันได้

ความเป็นมาของการศึกษา

โรคอัลไซเมอร์และภาวะสมองเสื่อมที่เกี่ยวข้อง (AD/ADRD) มีองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่ง ตั้งแต่ ยีน APP ที่มีความสามารถในการแทรกซึมสูง (high-integrative variants) ไปจนถึงอัลลีล "ทั่วไป" จำนวนมากที่มีความแข็งแรงต่ำและปานกลาง ซึ่งก่อให้เกิดความเสี่ยงทางพันธุกรรมแบบหลายยีน ด้วยเหตุนี้ ยีนหนึ่งคือ APOE จึงยังคงเป็น "ยีนหลัก" อัลลีล ε4 ช่วยเพิ่มโอกาสการเกิดโรคอย่างมีนัยสำคัญ และเลื่อนอายุการเกิดโรค ในขณะที่ ε2 มักจะปกป้องมากกว่า แต่ขนาดของผลกระทบไม่ได้ครอบคลุมทุกปัจจัย: ขึ้นอยู่กับแหล่งกำเนิดทางพันธุกรรม โครงสร้างการเชื่อมโยงรอบAPOEและตัวดัดแปลงใกล้เคียง

ในอดีต การศึกษาทางพันธุกรรมเกี่ยวกับภาวะสมองเสื่อมส่วนใหญ่ดำเนินการในกลุ่มตัวอย่างที่มีเชื้อสายยุโรป “การยึดถือยุโรปเป็นศูนย์กลาง” นี้ลดความสามารถในการถ่ายโอนผลการศึกษา: เครื่องหมาย แถบสี และดัชนีพันธุกรรมมีผลเสียร้ายแรงกว่าในผู้ที่มีเชื้อสายแอฟริกัน ละตินอเมริกา เอเชียใต้ และเชื้อชาติอื่นๆ ส่วนยีนที่หายากจะไม่ปรากฏให้เห็นเนื่องจากมีน้อยหรือไม่มีเลยในชาวยุโรป ส่งผลให้แพทย์ได้รับรายการอัลลีลเสี่ยงที่ “ลำเอียง” และผู้ป่วยได้รับการประเมินความเสี่ยงส่วนบุคคลที่แม่นยำน้อยลง และปัจจัยเสี่ยงเบื้องต้นที่อ่อนแอกว่าสำหรับการป้องกันแบบเจาะจง

โครงการระดับนานาชาติในระดับไบโอแบงก์ถูกออกแบบมาเพื่อเติมเต็มช่องว่างนี้ โดยโครงการเหล่านี้ช่วยให้: (1) ปรับปรุงแผนที่ของยีนที่หายากและยีนที่ตัดกันในยีนหลัก AD/ADRD ( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBPฯลฯ); (2) ค้นหาตัวดัดแปลงความเสี่ยงในพาหะ APOE ε4 (อัลลีลในTOMM40และบริเวณใกล้เคียง รวมถึงตำแหน่งนอกโครโมโซม 19); (3) ประเมิน "ความก่อโรค" ของยีนใหม่โดยพิจารณาความถี่และผลกระทบในประชากรกลุ่มต่างๆ วิธีนี้ช่วยให้ได้แผงยีนที่เที่ยงตรงมากขึ้น ปรับปรุงความสามารถในการพกพาของคะแนนโพลีจีนิก และเปิดช่องทางสู่การค้นหาอัลลีลที่ "ต้านทาน" ซึ่งเป็นอัลลีลที่ช่วยบรรเทาความเปราะบางของ ε4

บริบททางคลินิกมีความชัดเจน ยิ่งเราเข้าใจโครงสร้างความเสี่ยงเฉพาะกลุ่มประชากรได้แม่นยำมากเท่าไหร่ เราก็จะสามารถออกแบบการคัดกรอง แบ่งกลุ่มผู้ป่วยเพื่อการตรวจ และกำหนดเป้าหมายการแทรกแซงเชิงป้องกันได้ดียิ่งขึ้นเท่านั้น สำหรับวิทยาศาสตร์ นี่คือก้าวที่ก้าวข้ามจาก "พันธุศาสตร์ยุโรปโดยเฉลี่ย" ไปสู่ภาพรวมความเสี่ยงของบรรพบุรุษรายบุคคล ซึ่งฟีโนไทป์เดียวกันประกอบด้วยการผสมผสานทางพันธุกรรมที่แตกต่างกัน ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีวิธีการวินิจฉัยและการรักษาที่แตกต่างกัน

พวกเขาทำอะไรกัน?

• เราได้รวมไบโอแบงค์ 5 แห่ง (All of Us, ADSP, UK Biobank, 100K Genomes, AMP PD)
• เราได้วิเคราะห์ผู้ป่วยโรคสมองเสื่อมจำนวน 25,001 รายและผู้ควบคุมจำนวน 93,542 รายจากบรรพบุรุษทางพันธุกรรม 11 ราย (ชาวยุโรป แอฟริกา ละตินอเมริกา แอชเคนาซี ฯลฯ)
• เราสแกนยีน AD/ADRD "หลัก" 11 ยีน ได้แก่APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE

การศึกษานี้ไม่ได้เพียงแค่ "รวบรวม" ฐานข้อมูลเท่านั้น ทีมวิจัยได้ค้นหาตัวแปรที่หายากและตัวแปรที่ต่อกันโดยเฉพาะ ตรวจสอบความก่อโรคโดยใช้ ClinVar/ACMG/CADD คำนวณความเสี่ยงทางพันธุกรรมในกลุ่มตัวอย่างที่ดีที่สุด (ADSP) และที่สำคัญที่สุดคือ ศึกษาตัวปรับเปลี่ยนความเสี่ยงในกลุ่มผู้ป่วย APOE ε4 ในประชากรกลุ่มต่างๆ ผลลัพธ์ที่ได้คือแผนที่การทำงานสำหรับการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายในอนาคต และการทดลองทางคลินิกที่เป็นธรรมและครอบคลุม

ผลการค้นพบที่สำคัญ

• มีการระบุสายพันธุ์ 156 สายพันธุ์ โดย 133 สายพันธุ์เป็นสายพันธุ์ใหม่ นับเป็นการ "เติมเต็ม" แผง AD/ADRD ครั้งใหญ่ที่สุดในคราวเดียว
• พบตัวแปรที่อาจทำให้เกิดโรคได้ 26 รายการในกลุ่มที่ไม่ใช่ชาวยุโรป โดย 18 รายการไม่มีในกลุ่มชาวยุโรปเลย นี่เป็นอีกเหตุผลหนึ่งว่าทำไมเราจึงไม่สามารถจำกัดตัวเองให้อยู่แค่ประชากรกลุ่มเดียวได้
• APOE "เล่นแตกต่าง" จริงๆ: ตัวอย่างเช่น rs449647-T เพิ่มความเสี่ยงในผู้ที่มีเชื้อสายแอฟริกัน ε4 แต่ลดความเสี่ยงในผู้ที่มีเชื้อสายยุโรป; TOMM40:rs11556505-T มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่มากขึ้นในผู้ที่มีเชื้อสายแอฟริกัน ε4 โดยเฉพาะในยุโรป
• มีการระบุตัวบรรเทาความเสี่ยงที่มีศักยภาพในผู้ที่มียีน ε4 ได้แก่ NOCT:rs13116075-G, CASS4:rs6024870-A, LRRC37A:rs2732703-G ซึ่งเป็นผู้ที่มีแนวโน้มจะได้รับผลกระทบในการป้องกันหรือปรับเปลี่ยนตามเชื้อสาย
• การควบคุมมีตัวแปร 23 ตัวที่เคยถูกมองว่าเป็น "เชื้อก่อโรค" ซึ่งเป็นการเตือนใจว่าคำอธิบายประกอบต้องได้รับการพิจารณาใหม่โดยคำนึงถึงแหล่งที่มาและฐานข้อมูลขนาดใหญ่

เพื่อทำความเข้าใจขนาดและ "เนื้อหา" ของการค้นพบ ผู้เขียนได้ให้ตัวอย่างของ "ผู้อพยพ" ระหว่างการวินิจฉัย: PSEN1 p.R269H พบไม่เพียงแต่ในโรคอัลไซเมอร์ระยะเริ่มต้นเท่านั้น แต่ยังพบในโรคอัลไซเมอร์ระยะลุกลามด้วย และ TARDBP p.G287S ซึ่งทราบจาก ALS พบครั้งแรกในภาวะสมองเสื่อมระยะเริ่มต้น ซึ่งจุดตัดดังกล่าวช่วยอธิบายฟีโนไทป์แบบผสมในผู้ป่วยได้

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญตอนนี้

• พูดให้ชัดเจนกว่านั้นก็คือ เป้าหมาย: บรรพบุรุษที่แตกต่างกัน - ความเสี่ยงที่แตกต่างกัน การบำบัดและกลุ่มป้องกันควรคำนึงถึงสิ่งนี้ด้วย
• การทดลองที่เป็นธรรม: เพื่อให้แน่ใจว่ายาได้ผล "สำหรับทุกคน" RCT จำเป็นต้องมีกลุ่มประชากรหลายเชื้อชาติและการแบ่งชั้นตามตัวปรับเปลี่ยน APOE
• การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมที่ถูกต้อง: ตัวเลือก "ก่อโรคในบางคน เป็นกลางในคนอื่น" จะไม่เป็นข้อขัดแย้งอีกต่อไป และกลายมาเป็นบรรทัดฐานของจีโนมิกส์ทางคลินิก

ได้มีการค้นคว้าวิจัยอย่างไรบ้าง?

• WGS ที่มีการอ่านแบบสั้น (NovaSeq; จัดแนวกับ GRCh38) การคัดกรองตัวแปร missense/frameshift/stop และการตัดต่อ ตามด้วยการกรอง CADD>20 และความถี่ "เฉพาะกรณี"
• ใน UK Biobank พบยีนเป้าหมาย 815 รูปแบบในระยะการค้นพบ การตรวจยืนยันดำเนินการใน ADSP และ 100KGP
• มีการประเมินการทับซ้อนของฟีโนไทป์ (AD, DLB, FTD เป็นต้น) - ดังนั้นจึงมีเรื่องราวเกี่ยวกับGRN, MAPT, TBK1, GBA1

การเปลี่ยนแปลงนี้ส่งผลต่อการปฏิบัติและวิทยาศาสตร์อย่างไร?

• แผงการวินิจฉัยจะต้อง "มีชีวิต" และมีตำแหน่งเฉพาะ: "ตระกูล" ยีนเดียวกัน แต่บรรพบุรุษมีลำดับความสำคัญที่แตกต่างกัน
• Biobanks ≠ "การถ่ายโอนข้อมูล": ผู้เขียนเปิดเบราว์เซอร์ออนไลน์ (MAMBARD) ด้วยความถี่/การเชื่อมโยงของบรรพบุรุษ ซึ่งเป็นเครื่องมือสำหรับการตรวจยืนยันการค้นพบที่หายากอย่างรวดเร็วโดยแพทย์และนักวิจัย
• สมมติฐานการป้องกันใหม่: การค้นหาตัวแปรที่ "ต้านทาน" (ซึ่งทำให้การเกิดโรคล่าช้าในผู้ที่มี ε4) เป็นเส้นทางสู่กลยุทธ์การแทรกแซงที่ได้รับแรงจูงใจจากพันธุกรรม

ความแตกต่างและข้อจำกัด

• นี่คือแผนที่ความสัมพันธ์ทางพันธุกรรม ไม่ใช่ชีววิทยาเชิงหน้าที่ จำเป็นต้องมีการทดลองกับ "มือใหม่"
• ไม่ใช่ว่าเครื่องหมายทั้งหมด (เช่น การขยาย C9ORF72) จะถูกจับโดยการอ่านสั้นของ WGS - ตัวแปรที่ "ซับซ้อน" บางตัวยังคง "อยู่เบื้องหลัง"
• การกำหนดมาตรฐานของฟีโนไทป์ในไบโอบेलและคุณภาพของคำอธิบายประกอบเป็นความท้าทายตลอดกาล แต่การปรับขนาดและการจำลองในฐานข้อมูลหลายแห่งทำให้การอนุมานมีความมั่นคงมากขึ้น

สรุป

งานวิจัยนี้ไม่ได้เพียงแค่ขยายรายชื่อ "ผู้ต้องสงสัย" ทางพันธุกรรมในภาวะสมองเสื่อมเท่านั้น แต่ยังสอนให้เราเข้าใจพันธุกรรมในบริบทของบรรพบุรุษด้วย สำหรับทางคลินิก นี่หมายถึงการเลือกการทดสอบและเป้าหมายที่แม่นยำยิ่งขึ้น สำหรับวิทยาศาสตร์ เพื่อสร้าง RCT ที่ครอบคลุมและค้นหาตัวปรับความเสี่ยงที่สามารถ "ปกปิด" ความเปราะบางของ APOE ε4 ได้

ที่มา: Khani M., Akçimen F., Grant SM และคณะ การวิเคราะห์ลักษณะทางพันธุกรรมในระดับ Biobank ของโรคอัลไซเมอร์และภาวะสมองเสื่อมที่เกี่ยวข้องในบรรพบุรุษที่หลากหลายNature Communications (2025) 16:7554 DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y