เซลล์ประสาทไฮโปทาลามัสช่วยรักษาระดับน้ำตาลในเลือดในเวลากลางคืน

เราคุ้นเคยกับความคิดที่ว่าสมองจะรบกวนการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดเฉพาะใน “สถานการณ์สุดขั้ว” เท่านั้น เช่น ในช่วงภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำหรือภาวะอดอาหารเป็นเวลานาน งานวิจัยใหม่ในวารสารMolecular Metabolismแสดงให้เห็นว่าเซลล์ประสาทเฉพาะทางในนิวเคลียสเวนโตรมีเดียลของไฮโปทาลามัส (VMH) ซึ่งสร้างตัวรับโคเลซิสโตไคนิน CCK-B – VMH^Cckbr – ช่วยรักษาระดับกลูโคสให้เป็นปกติทุกวันในช่วงการอดอาหารตามธรรมชาติระยะสั้น เช่น ตอนกลางคืนระหว่างมื้อเย็นและมื้อเช้า เซลล์ประสาทเหล่านี้ไม่ได้ทำงานผ่านตับอ่อน แต่ทำงานโดยการกระตุ้นการเคลื่อนย้าย “เชื้อเพลิง” สำหรับกระบวนการสร้างกลูโคสใหม่ โดยกระตุ้นการสลายไขมันในเนื้อเยื่อไขมัน เพิ่มระดับกลีเซอรอล ซึ่งเป็นสารตั้งต้นสำคัญสำหรับการสังเคราะห์กลูโคสในตับ นี่คือวิธีที่สมองช่วยให้เราหลีกเลี่ยงภาวะน้ำตาลตกในชีวิตประจำวันได้อย่างแนบเนียน โดยไม่ต้องมี “เสียงไซเรนและไฟกระพริบ”

ความเป็นมาของการศึกษา

การรักษาระดับน้ำตาลในเลือดให้อยู่ในระดับปกติระหว่างมื้ออาหารไม่ใช่แค่ "หน้าที่ของตับอ่อน" เท่านั้น ในระหว่างการอดอาหารตามธรรมชาติระยะสั้น (เช่น ตอนกลางคืน) ตับจะเปลี่ยนมาผลิตกลูโคสภายในร่างกาย โดยเริ่มจากการใช้ไกลโคเจนก่อน จากนั้นจึงกระตุ้นกระบวนการสร้างกลูโคสใหม่ หนึ่งใน "หน่วยพื้นฐาน" สำคัญสำหรับการสังเคราะห์กลูโคสใหม่คือกลีเซอรอล ซึ่งมาจากเนื้อเยื่อไขมันในระหว่างการสลายไขมัน นั่นคือเหตุผลที่คุณภาพของ "พลังงานยามค่ำคืน" และการได้รับพลังงานอย่างทันท่วงทีจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อระดับน้ำตาลในเลือดก่อนอาหารเช้า

นอกจากฮอร์โมนแล้ว สมองยังรับผิดชอบการประสานงานที่ละเอียดอ่อนนี้ด้วย โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่นิวเคลียสเวนโตรมีเดียลของไฮโปทาลามัส (VMH) ซึ่งรู้จักกันมานานในฐานะโหนดที่ผ่านระบบประสาทซิมพาเทติกสามารถ "บิด" การเผาผลาญไขมัน และส่งผลให้มีสารตั้งต้นสำหรับตับ การศึกษาแบบคลาสสิกในสัตว์ฟันแทะแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้น VMH ทำให้เกิดการสลายไขมันในเนื้อเยื่อไขมันสีขาว และการปิดกั้นตัวรับเบต้า-อะดรีเนอร์จิกจะช่วยลดการตอบสนองนี้ การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ได้เสริมภาพด้วยการมีส่วนร่วมของเกลียและวงจรไฮโปทาลามัสอื่นๆ ที่เพิ่มปริมาณนอร์อิพิเนฟรินในเนื้อเยื่อไขมัน และกระตุ้นการสลายตัวของไตรกลีเซอไรด์

ภายใน VMH เอง เซลล์ประสาทมีความหลากหลาย กล่าวคือ กลุ่มเซลล์ที่แตกต่างกันจะควบคุม "ไหล่" ของพลังงานที่แตกต่างกัน วงจรที่ไวต่อ CCK ได้รับความสนใจเป็นพิเศษในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา พบว่าโคเลซิสโตไคนินจากนิวเคลียสพาราเบรเคียล "ปลุก" VMH ให้ตอบสนองต่อภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำแบบสวนทาง และ VMH เองมีเซลล์ที่มีตัวรับ CCK-B จำนวนมาก ด้วยเหตุนี้ จึงเกิดสมมติฐานว่าเซลล์ประสาท CCK-B ของ VMH ไม่เพียงแต่มีส่วนร่วมในปฏิกิริยาฉุกเฉินเท่านั้น แต่ยังมีส่วนร่วมในการกักเก็บกลูโคสในชีวิตประจำวันระหว่างการอดอาหารระยะสั้น ผ่านการควบคุมการสลายไขมันและการส่งกลีเซอรอลไปยังตับ งานวิจัยปัจจุบันในหัวข้อการเผาผลาญโมเลกุลกำลังทดสอบ บทบาทของเซลล์ประสาท VMH^Cckbr อย่างชัดเจน

บริบททางคลินิกมีความชัดเจน: ผู้ป่วยโรคเบาหวานและภาวะก่อนเบาหวานมักแสดงอาการ “ปรากฏการณ์รุ่งอรุณ” คือ ระดับน้ำตาลในเลือดที่สูงขึ้นในตอนเช้าเนื่องจากการผลิตกลูโคสภายในร่างกายที่เพิ่มขึ้นในตอนกลางคืน แม้ว่าจะมีภาวะขาดอินซูลินสัมพัทธ์ สมดุลของช่วงกลางคืนนี้ได้รับอิทธิพลจากทั้งกลไกของนาฬิกาชีวภาพ (นาฬิกา SCN เปลี่ยนแปลงจังหวะความไวต่อกลูโคสของตับและการผลิตกลูโคสภายในร่างกาย) และวงจรซิมพาเทติกส่วนกลาง การทำความเข้าใจว่าประชากรเซลล์ประสาท VMH เฉพาะเจาะจงให้ปริมาณการสลายไขมันในตอนกลางคืนอย่างไร และด้วยเหตุนี้จึง “ดึง” กลีเซอรอลเข้าสู่ตับ ช่วยเชื่อมโยงประสาทชีววิทยาพื้นฐานเข้ากับลักษณะทางปฏิบัติของภาวะน้ำตาลในเลือดสูงในตอนเช้า และเสนอแนะการประยุกต์ใช้งานวิจัยใหม่ๆ

วิธีทดสอบ: จากการคัดเลือกของระบบประสาทไปจนถึงผลต่อระบบ

ทีมวิจัยได้ทำงานกับหนูและใช้เครื่องมือทางพันธุกรรมเพื่อเปิด/ปิดเซลล์ประสาท VMH^Cckbr โดยเฉพาะ จากนั้นจึงติดตามพลวัตของกลูโคส การสลายไขมัน และสารเมตาบอไลต์ในเลือดอย่างละเอียด การทดลองสำคัญถูกปรับแต่งให้เหมาะกับการอดอาหารข้ามคืนระยะสั้นๆ ให้ใกล้เคียงกับสรีรวิทยาปกติมากที่สุด เมื่อเซลล์ประสาทเหล่านี้ถูกปิด หนูจะรักษาระดับน้ำตาลในเลือดได้แย่ลงในระหว่างการอดอาหาร เมื่อเซลล์ประสาทเหล่านี้ถูกกระตุ้น กลีเซอรอลในเลือดจะเพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นสิ่งที่ "หล่อเลี้ยง" กระบวนการสร้างกลูโคสใหม่ในตับ และปกป้องสมองและหัวใจจากภาวะขาดน้ำตาล ในขณะเดียวกัน ผู้เขียนได้แยกวิถี "บายพาส" ผ่านฮอร์โมนไอส์เลต และติดตามการมีส่วนร่วมของระบบประสาทซิมพาเทติก

พวกเขาพบอะไรบ้างกันแน่?

• เซลล์ประสาทเหล่านี้จะกักเก็บน้ำตาลในเวลากลางคืน เซลล์ VMH^Cckbr จะรักษาระดับกลูโคสในช่วงอดอาหารระยะสั้นโดยกระตุ้นการสลายไขมันและส่งกลีเซอรอลไปที่ตับ
• กลไกนี้เกิดขึ้นผ่านไขมัน ไม่ใช่ผ่านอินซูลิน/กลูคากอน การเปลี่ยนแปลงนี้เกิดขึ้นตามแกน “เนื้อเยื่อไขมัน → ตับ” เป็นหลัก และไม่ได้เกิดขึ้นจากผลกระทบโดยตรงต่อฮอร์โมนไอส์เล็ต
• ภาวะวงจรเกินอาจอธิบายภาวะ "กลางคืน" ของภาวะก่อนเบาหวานได้ มีรายงานการสลายไขมันในเวลากลางคืนที่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยภาวะก่อนเบาหวาน ผู้เขียนแนะนำว่าการโอเวอร์ไดรฟ์ของเซลล์ประสาท VMH^Cckbr อาจกระตุ้นระดับน้ำตาลพุ่งสูงในตอนเช้า ซึ่งอาจเป็นเบาะแสสำหรับการแทรกแซงแบบกำหนดเป้าหมายในอนาคต
• การควบคุมมีการกระจายตัว เซลล์ประสาท VMH^Cckbr มีหน้าที่ "ควบคุม" การสลายไขมัน ประชากรอื่นๆ ใน VMH น่าจะควบคุมสมดุลกลูโคสส่วนอื่นๆ สมองจะแบ่งหน้าที่ระหว่างเซลล์ประเภทต่างๆ

เพราะเหตุใดภาพจึงเปลี่ยนไป?

ตำราเรียนคลาสสิกพรรณนาสมองว่าเป็น “ตัวส่งกลูโคสฉุกเฉิน” ข้อมูลเหล่านี้เปลี่ยนจุดเน้น: ระบบประสาทส่วนกลาง “ควบคุม” การเผาผลาญอย่างต่อเนื่องเพื่อควบคุมความผันผวนของระดับน้ำตาลระหว่างมื้ออาหาร สำหรับทางคลินิก นี่หมายความว่าในกรณีของความผิดปกติของการเผาผลาญคาร์โบไฮเดรตในระยะเริ่มต้น ควรพิจารณาไม่เพียงแต่ตับ กล้ามเนื้อ และตับอ่อนเท่านั้น แต่ยังรวมถึงวงจรส่วนกลางที่กำหนดอัตราพื้นฐานของการสลายไขมันและการจัดหาสารตั้งต้นสำหรับกระบวนการสร้างกลูโคสใหม่ด้วย

บริบทเล็กน้อย

ก่อนหน้านี้มีการแสดงให้เห็นว่าเซลล์ประสาท VMH บางส่วนสามารถเปลี่ยนระดับน้ำตาลในเลือดได้โดยไม่ขึ้นกับการตอบสนองของฮอร์โมนแบบเดิม ซึ่งน่าจะเกิดจากสัญญาณที่ส่งไปยังตับและเนื้อเยื่อไขมันสีขาว งานวิจัยใหม่นี้ได้เชื่อมโยงสถานการณ์นี้เข้ากับสรีรวิทยาในชีวิตประจำวันได้อย่างแนบเนียน และได้ระบุกลุ่มประชากรเฉพาะ คือเซลล์ประสาท Cckbr ว่าเป็นตัวควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดในเวลากลางคืน

สิ่งนี้อาจมีความหมายต่อผู้ป่วยอย่างไร

• ทำความเข้าใจเกี่ยวกับน้ำตาลในตอนเช้าให้กว้างขึ้น หากเรารับประทานอาหารเย็นตามปกติ แต่ระดับน้ำตาลในเลือดกลับสูงอย่างต่อเนื่องในตอนเช้า ส่วนหนึ่งของปัญหาอาจอยู่ที่การควบคุมการสลายไขมันในตอนกลางคืน ซึ่งไม่ได้ยกเลิกบทบาทของภาวะดื้อต่ออินซูลิน แต่กลับเพิ่ม "ปัจจัยควบคุม" อีกอย่างหนึ่ง
• ประเด็นการประยุกต์ใช้ใหม่: ในระยะยาว กลยุทธ์ที่ลดการส่งสัญญาณการสลายไขมันในตอนกลางคืนที่มากเกินไปอย่างอ่อนโยน (เช่น ผ่านการส่งสัญญาณซิมพาโทอะดรีนัลหรือตัวรับในบริเวณนั้น) อาจเป็นไปได้โดยเป็นส่วนเสริมของการบำบัดภาวะก่อนเป็นเบาหวาน/T2DM มาตรฐาน
• การแบ่งชั้นที่แม่นยำ การแยกฟีโนไทป์มีความสมเหตุสมผล: บางชนิดมี "ข้อบกพร่องหลัก" ที่ตับ บางชนิดมีข้อบกพร่องที่กล้ามเนื้อ และบางชนิดมีข้อบกพร่องที่เซลล์ประสาทควบคุมการนอนตอนกลางคืน สิ่งนี้สำคัญต่อการคัดเลือกการแทรกแซงทางพฤติกรรมและทางเภสัชวิทยา

จุดแข็งและข้อจำกัดเชิงวิธีการ

งานวิจัยนี้ผสมผสานการเลือกใช้ประสาท (การจัดการเซลล์ประสาท VMH^Cckbr) เข้ากับการวัดการเผาผลาญในระบบภายใต้สภาวะการอดอาหารระยะสั้นที่สมจริง แต่:

• นี่คือการศึกษาวิจัยด้วยหนู - ต้องใช้ความระมัดระวังเมื่อแปลผลให้กับมนุษย์
• ผู้เขียนระบุ "คันโยก" หนึ่ง (การสลายไขมัน) แขนอื่น ๆ ของการควบคุมกลูโคสอาจถูกควบคุมโดยกลุ่มเซลล์ประสาทอื่น ๆ
• ข้อสรุปทางคลินิก - สมมติฐานที่จำเป็นต้องได้รับการทดสอบในการศึกษานำร่องในมนุษย์ (เช่น การติดตามพลวัตของการสลายไขมันในเวลากลางคืนและน้ำตาลด้วยเครื่องหมายทางอ้อมของกิจกรรมของระบบซิมพาเทติก)

ต่อไปจะไปไหนต่อดีล่ะ?

• จัดทำแผนที่วงจรทั้งหมด: อินพุตไปยัง VMH^Cckbr และเอาต์พุตไปยังอะดิโปไซต์/ตับ ตรวจสอบการมีส่วนสนับสนุนของส่วนโค้งซิมพาโทอะดรีนัล
• ทดสอบเครื่องหมาย "มนุษย์": มีความสัมพันธ์ระหว่างการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมของวงจรนี้กับการสลายไขมันตอนกลางคืน/ระดับน้ำตาลในเลือดตอนเช้าในมนุษย์หรือไม่ (เช่น การรวมการตรวจติดตามระดับกลูโคสอย่างต่อเนื่องและไบโอมาร์กเกอร์การสลายไขมัน)
• การแทรกแซงการทดสอบ: เภสัชวิทยาของตัวรับส่วนกลาง/เส้นทางลง; การจัดการพฤติกรรม (เวลาอาหารเย็น องค์ประกอบของสารอาหารหลัก) ที่ลดความต้องการการสร้างกลูโคสใหม่ในตอนกลางคืน

สรุปสั้นๆ - ข้อเท็จจริงสามประการ

• เซลล์ประสาท VMH^Cckbr ในสมองรักษาระดับกลูโคสในระหว่างการอดอาหารระยะสั้น รวมถึงการอดอาหารข้ามคืน โดยเพิ่มการสลายไขมันและการส่งกลีเซอรอลไปที่ตับ
• กลไกนี้เกิดขึ้นทุกวัน ไม่ใช่เรื่องฉุกเฉิน สมองจะ “ควบคุม” ภาวะสมดุลของกลูโคสอย่างต่อเนื่องระหว่างมื้ออาหาร
• การมีกิจกรรมมากเกินไปในวงจรอาจทำให้เกิดระดับน้ำตาลในตอนเช้าพุ่งสูง ซึ่งเป็นเป้าหมายที่อาจต้องมีการแทรกแซงในอนาคต

แหล่งที่มาของการศึกษา: Su J. และคณะการควบคุมภาวะสมดุลกลูโคสทางสรีรวิทยาผ่านการปรับสภาพความพร้อมใช้ของสารตั้งต้นกลูโคเนเจนิกที่ไฮโปทาลามั ส การเผาผลาญระดับโมเลกุล (ออนไลน์ 18 กรกฎาคม 2568; เลขที่ 99:102216; DOI 10.1016/j.molmet.2025.102216 )