SOX2 — “สวิตช์ความยืดหยุ่น” ในมะเร็งต่อมลูกหมาก: ปัจจัยหนึ่งที่ช่วยให้เนื้องอกเปลี่ยนรูปลักษณ์และเลี่ยงการรักษาได้อย่างไร

วารสารGenes & Diseases ได้ตีพิมพ์บทวิจารณ์ขนาดใหญ่เกี่ยวกับบทบาทของปัจจัยการถอดรหัสของตระกูล SOX ในมะเร็งต่อมลูกหมาก โดยมุ่งเน้นที่ SOX2 เป็นพิเศษ ผู้เขียนได้รวบรวมและจัดระบบหลักฐานที่บ่งชี้ว่า SOX2 ไม่เพียงแต่เป็นเครื่องหมายบ่งชี้สถานะคล้ายสเต็มเซลล์เท่านั้น แต่ยังเป็นตัวกระตุ้นที่สำคัญของการเจริญเติบโต การบุกรุก การแพร่กระจาย และการดื้อยา ซึ่งสัมพันธ์กับระดับความร้ายแรงของมะเร็งที่สูงขึ้นและการพยากรณ์โรคที่ไม่พึงประสงค์ ประเด็นสำคัญที่ให้ความสนใจเป็นพิเศษคือความยืดหยุ่นเชิงเส้น (linear plasticity) ซึ่งภายใต้แรงกดดันของการรักษาด้วยฮอร์โมน เนื้องอกสามารถ "เลื่อน" จากมะเร็งชนิดอะดีโนคาร์ซิโนมาไปสู่ฟีโนไทป์ของระบบประสาทต่อมไร้ท่อ (NEPC) ซึ่งเป็นจุดที่ SOX2 มักพบว่าตัวเองเป็นศูนย์กลางของเหตุการณ์ต่างๆ

ความเป็นมาของการศึกษา

มะเร็งต่อมลูกหมากยังคงเป็นหนึ่งในสาเหตุหลักของการเสียชีวิตจากมะเร็งในผู้ชาย และปัญหาทางคลินิกหลักของระยะลุกลามคือการดื้อยาหลังจากการกดสัญญาณแอนโดรเจน (ADT/ARTT) และการเปลี่ยนผ่านไปสู่ระยะดื้อยาเมื่อถูกตอน ข้อมูลจำนวนมากขึ้นบ่งชี้ว่า "การอยู่รอด" ของเนื้องอกไม่ได้เกิดจากการกลายพันธุ์ใหม่เท่านั้น แต่ยังเกิดจากความยืดหยุ่นเชิงเส้น (linear plasticity) อีกด้วย กล่าวคือ เซลล์เปลี่ยนลักษณะจากฟีโนไทป์ของอะดีโนคาร์ซิโนมาแบบลูมินัล (luminal adenocarcinoma) ไปเป็นเซลล์ประสาทต่อมไร้ท่อที่เป็นอิสระจากแอนโดรเจน (NEPC) ซึ่งวิธีการรักษาด้วยฮอร์โมนมาตรฐานแทบจะไม่ได้ผล การเปลี่ยนแปลงนี้เกิดขึ้นจากโปรแกรมการถอดรหัสและเอพิเจเนติกส์ภายใต้แรงกดดันของการรักษา

หัวใจสำคัญของโปรแกรมเหล่านี้คือปัจจัยการถอดรหัสของตระกูล SOX โดยเฉพาะอย่างยิ่ง SOX2 โดยปกติแล้ว SOX2 จะรักษาความสามารถในการสร้างเนื้อเยื่อหลายเซลล์และการพัฒนาเนื้อเยื่อในระยะเริ่มต้น และในเนื้องอก SOX2 จะถูก "นำกลับมาใช้ใหม่" เพื่อการอยู่รอด โดยเพิ่มการแบ่งตัวของเซลล์ ยับยั้งการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส ส่งเสริมการบุกรุกและการแพร่กระจาย เพิ่มความต้านทานต่อการรักษา และมีส่วนร่วมในการเปลี่ยนสายเลือดไปสู่วิถีประสาทต่อมไร้ท่อ ในระดับเนื้อเยื่อ ระดับ SOX2 ที่สูงมักพบได้บ่อยในมะเร็งต่อมลูกหมากชนิดรุนแรง และมีความสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี

ในเชิงกลไก SOX2 จะถูกรวมเข้ากับโหนดที่มักถูกรบกวนในผู้ป่วยที่ “เกิดจากการบำบัด” ความยืดหยุ่น ได้แก่ การสูญเสีย TP53/RB1 การส่งสัญญาณ AR ลดลง การไขว้กันของวิถี PI3K/AKT และ MAPK/ERK รวมถึงการเชื่อมต่อและการควบคุม epigenetic ใหม่โดย RNA ที่ไม่เข้ารหัส ในสถานการณ์เช่นนี้ SOX2 ช่วยให้เซลล์เนื้องอกหลุดพ้นจากการควบคุม AR และรักษาโปรแกรมระบบประสาทต่อมไร้ท่อ ทำให้โรคดื้อต่อการรักษาด้วยฮอร์โมนมาตรฐาน

ดังนั้น คำถามที่นำมาประยุกต์ใช้คือ SOX2 และปัจจัยที่เกี่ยวข้องสามารถใช้เป็นไบโอมาร์กเกอร์วัดความยืดหยุ่น/ความเสี่ยงต่อ NEPC และเป็นเป้าหมายสำหรับการรักษาแบบผสมผสาน (สารยับยั้งคาสเคดสำหรับการรักษาแบบต่อเนื่อง ยาอีพิเจเนติกส์ และแนวทางโอลิโกนิวคลีโอไทด์) ได้หรือไม่? บทวิจารณ์ในวารสารGenes & Diseasesได้จัดระบบข้อมูลที่สะสมเกี่ยวกับบทบาทของปัจจัย SOX ในมะเร็งต่อมลูกหมาก และเน้นย้ำว่า SOX2 เป็น "สวิตช์" สำคัญที่ควบคุมความยืดหยุ่นของเนื้องอก พร้อมข้อสรุปโดยตรงสำหรับการแบ่งกลุ่มผู้ป่วยและการออกแบบการทดลองทางคลินิกในอนาคต

แนวคิดหลัก: SOX2 ในฐานะสถาปนิกของ 'การปรับคุณสมบัติ' ของเนื้องอก

บทวิจารณ์เน้นย้ำว่าการแสดงออกของ SOX2 ที่เพิ่มขึ้นในเนื้อเยื่อมะเร็งต่อมลูกหมากมีความสัมพันธ์กับการดำเนินโรคที่รุนแรงและผลลัพธ์ที่แย่ลง และในระดับเซลล์ ปัจจัยดังต่อไปนี้:

• ช่วยเพิ่มการแพร่กระจายและการอยู่รอด (รวมถึงผ่านโปรแกรมต่อต้านอะพอพโทซิส)
• เพิ่มการบุกรุก/การอพยพและส่งเสริมการแพร่กระจาย
• เกิดความต้านทานต่อการบำบัด (ตั้งแต่การขาดแอนโดรเจนไปจนถึงการทำลายเซลล์)
• กระตุ้นการปรับโครงสร้างเชิงเส้นจากมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการตอน (CRPC) ไปเป็น NEPC
  บนแผนที่โมเลกุล สิ่งนี้สัมพันธ์กับเส้นทางข้ามของ PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, ปฏิสัมพันธ์กับปัจจัย pluripotency ของตัวอ่อน และการควบคุมโดย RNA ที่ไม่เข้ารหัส

SOX2 ดึงสายได้อย่างไรกันแน่?

โดยปกติแล้ว SOX2 มีความสำคัญต่อการพัฒนาต่อมลูกหมากและการรักษาสถานะของเซลล์ต้นกำเนิด ในเนื้องอก SOX2 จะใช้ "เครื่องมือ" เดิมซ้ำ:

• ความยืดหยุ่นของสายเลือดและ EMT SOX2 มีส่วนเกี่ยวข้องในการเปลี่ยนผ่านไปสู่ฟีโนไทป์ของระบบประสาทต่อมไร้ท่อ รักษาสถานะคล้ายลำต้นระดับกลาง และส่งเสริมการเปลี่ยนผ่านของเยื่อบุผิวไปยังเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน มีงานวิจัยหลายชิ้นที่อธิบายความสัมพันธ์ของ SOX2 กับปัจจัยทางประสาท (เช่น ASCL1) ระหว่างการเปลี่ยนจาก CRPC เป็น NEPC
• แกนการส่งสัญญาณการเจริญเติบโต การกระตุ้น PI3K/AKT และ MAPK/ERK ช่วยให้เซลล์แบ่งตัวและหลีกเลี่ยงภาวะอะพอพโทซิส Hedgehog มักส่งเสริมให้เกิดเหตุการณ์เดียวกันนี้ โดย SOX2 อาจออกฤทธิ์ต่อเนื่อง
• การควบคุมโดย RNA ที่ไม่เข้ารหัส ไมโครอาร์เอ็นเอและ RNA ที่ไม่เข้ารหัสขนาดยาวจะปรับระดับของ SOX2 และเป้าหมายอย่างละเอียด การเปลี่ยนแปลงขอบเขตนี้เป็นเทคนิคทั่วไปของเนื้องอกสำหรับการปรับตัวอย่างรวดเร็ว

สิ่งนี้หมายถึงอะไรสำหรับคลินิก - เวกเตอร์เชิงปฏิบัติสามประการ

1. ไบโอมาร์กเกอร์ของความเสี่ยงและวิถีของโรค SOX2 ที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับการรักษาที่รุนแรงขึ้น และแผนที่การแสดงออกอาจบ่งชี้ตำแหน่งที่คาดว่าจะเกิดการเปลี่ยนแปลงของระบบประสาทต่อมไร้ท่อและการดื้อยา 2) เป้าหมายการรักษา มีแนวทางเชิงแนวคิดหลายวิธี ได้แก่ การยับยั้งกิจกรรมการถอดรหัสของ SOX2 การกำหนดเป้าหมายเส้นทางสนับสนุน (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) และการควบคุม RNA ที่ไม่เข้ารหัส 3) สูตรการรักษาแบบผสมผสาน บทความนี้เน้นย้ำถึงเหตุผลของการใช้กลยุทธ์ anti-SOX2 ร่วมกับการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายแอนโดรเจนในระยะแรกในกลุ่มย่อยที่มีความเสี่ยงต่อความยืดหยุ่นสูง หัวข้อนี้เป็นหัวข้อสำหรับการทดลองทางคลินิกระยะที่ II/III

ทำไมถึงเกิดหัวข้อนี้ขึ้นมาตอนนี้?

“การระบาด” ของมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการตอนและมะเร็งต่อมไร้ท่อระบบประสาทยังคงดำเนินต่อไป โดยที่การรักษาด้วยฮอร์โมนมาตรฐานกำลังสูญเสียประสิทธิภาพอย่างรวดเร็ว ท่ามกลางสถานการณ์เช่นนี้ ทั้งบทวิจารณ์ทางวิชาการและสื่อสิ่งพิมพ์ต่างเน้นย้ำถึงบทบาทของ SOX2 ในฐานะ “สวิตช์” หลักที่ช่วยให้เนื้องอกอยู่รอดจากแรงกดดันในการรักษา เปลี่ยนแปลงลักษณะเฉพาะ และเติบโตอย่างต่อเนื่อง ในการพัฒนาวิธีการรักษาแบบเจาะจง สิ่งสำคัญไม่ใช่การ “ปิด” โปรตีนเพียงชนิดเดียว แต่คือการรบกวนเครือข่ายปฏิสัมพันธ์และแหล่งความยืดหยุ่นของโปรตีน

สิ่งอื่นๆ ที่ต้องทดสอบ (แผนงานวิจัย)

• การตรวจสอบล่วงหน้าของ SOX2 ในฐานะเครื่องหมายการพยากรณ์โรค (รวมถึงความเสี่ยง NEPC) ในกลุ่มผู้ป่วยหลายศูนย์
• การทดสอบการทำงานของการรวมกัน (สารยับยั้ง PI3K/AKT สารยับยั้ง MAPK/ERK ตัวปรับเปลี่ยน BET โอลิโกนิวคลีโอไทด์ที่ต่อต้าน RNA ควบคุม PROTAC/สารย่อยสลาย) ในแบบจำลองที่ความยืดหยุ่นถูกเหนี่ยวนำโดยแรงกดดันทางการรักษาที่เกี่ยวข้องทางคลินิก
• แผงการวินิจฉัย: การประเมิน SOX2 ร่วมกับการส่งสัญญาณ AR, ASCL1, ลายเซ็น epigenetic และ miRNA เพื่อการคัดเลือกผู้ป่วยในการศึกษา
  ขั้นตอนเหล่านี้จะช่วยเปลี่ยนเป้าหมายเชิงแนวคิดให้กลายเป็นเครื่องมือที่ใช้งานได้จริงสำหรับการแบ่งกลุ่มและการรักษา

ข้อสงวนสิทธิ์ที่สำคัญ

นี่คือบทวิจารณ์ที่รวบรวมและตีความข้อมูลที่แตกต่างกัน (แบบจำลองเซลล์ การทดลองในสัตว์ การศึกษาเครื่องหมายเนื้อเยื่อ คลินิกย้อนหลัง) ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุและขนาดของผลกระทบในทางปฏิบัติจริงจำเป็นต้องมีการทดลองแบบสุ่มและการวินิจฉัยมาตรฐานด้านความยืดหยุ่น อย่างไรก็ตาม ความเห็นพ้องต้องกันของแหล่งข้อมูลต่างๆ ตั้งแต่บทคัดย่อใน PubMed ไปจนถึงบทวิจารณ์อิสระเกี่ยวกับ SOX2 ล้วนมาบรรจบกัน: SOX2 เป็นหนึ่งในตัวควบคุมหลักในการดำเนินโรคมะเร็งต่อมลูกหมากแบบลุกลาม และเป็นเป้าหมายที่เหมาะสมสำหรับการรักษามะเร็งแบบกำหนดเป้าหมาย

แหล่งที่มา: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. บทบาทของปัจจัยการถอดรหัส SOX ในมะเร็งต่อมลูกหมาก: มุ่งเน้นไปที่ SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/ j.gendis.2025.101692