โปรตีนไวรัส Epstein-Barr กระตุ้นการทำงานของยีนมะเร็งในเซลล์ปากมดลูกที่ติดเชื้อ HPV

นักวิทยาศาสตร์ได้แสดงให้เห็นว่าแอนติเจนนิวเคลียร์ของไวรัส Epstein-Barr EBNA1 สามารถกระตุ้นการแสดงออกของยีนเซลล์สองชนิดที่เกี่ยวข้องกับการลุกลามของเนื้องอกได้พร้อมกัน ได้แก่ Derlin1 (DERL1) และ PSMD10 ( gankyrin ) ในเซลล์มะเร็งปากมดลูกแบบจำลอง HeLa ในการทดลองนี้ มีการเปรียบเทียบเซลล์สามกลุ่ม ได้แก่ กลุ่มที่มีการแสดงออกของ EBNA1 กลุ่มที่มีพลาสมิดควบคุม "ว่าง" และกลุ่มที่ไม่มีการถ่ายยีน หลังจากแยก RNA แล้ว ระดับ mRNA จะถูกวัดโดย RT-qPCR และประเมินความแตกต่าง (Mann-Whitney, p < 0.05) ผลการทดลอง: เมื่อเทียบกับ EBNA1 พบว่า DERL1 เพิ่มขึ้นประมาณ 3 เท่า (p ≈ 0.028) และ PSMD10 เพิ่มขึ้นประมาณ 2 เท่า (p ≈ 0.02-0.03) และการเปลี่ยนแปลงของ ZEB1 และ CNN3 ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ ผู้เขียนแนะนำว่าการ 'บิด' ทางการถอดรหัสดังกล่าวอาจสนับสนุนการอยู่รอดของเซลล์เนื้องอกและเร่งความก้าวหน้าของมะเร็งปากมดลูก โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริบทของการติดเชื้อ HPV+EBV ร่วมกันที่อาจเกิดขึ้นได้

ความเป็นมาของการศึกษา

มะเร็งปากมดลูกมักสัมพันธ์กับการคงอยู่ของเชื้อ HPV ชนิดก่อมะเร็งสูง แต่มีหลักฐานเพิ่มขึ้นที่ชี้ให้เห็นถึงบทบาทของการติดเชื้อร่วมในการเร่งการลุกลามของมะเร็งและการลุกลามของโรค ไวรัส Epstein-Barr (EBV) มักพบในเนื้อเยื่อปากมดลูกร่วมกับ HPV งานวิจัยเมตารีรีวิวและรายงานผู้ป่วยหลายรายเชื่อมโยง “ไวรัสคู่” นี้เข้ากับภาวะ dysplasia ในระดับที่สูงขึ้นและลักษณะทางโมเลกุลที่ไม่พึงประสงค์ มีข้อเสนอแนะว่า EBV อาจเพิ่มสัญญาณการเปลี่ยนแปลงของ HPV เพิ่มความต้านทานของเซลล์ต่อการตายของเซลล์ และปรับเปลี่ยนสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก

EBNA1 ซึ่งเป็นโปรตีนสำคัญที่แฝงตัวอยู่ในเซลล์มะเร็ง EBV พบได้ในเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับ EBV เกือบทั้งหมด โปรตีนนี้รักษาจำนวนสำเนาของเอพิโซม ควบคุมโปรโมเตอร์ของไวรัส และสามารถมีอิทธิพลต่อการถอดรหัสยีนของเซลล์ จึงช่วยปรับเครือข่ายการแสดงออกของโฮสต์ให้เหมาะสม คุณสมบัติเหล่านี้ทำให้ EBNA1 เป็นปัจจัยร่วมที่มีแนวโน้มในการก่อมะเร็ง และเป็นเป้าหมายสำหรับการแทรกแซงในเนื้องอกเยื่อบุผิวที่ตรวจพบ EBV บวก

ยีนที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมคุณภาพและการย่อยสลายโปรตีนถือเป็น "โหนด" ที่มีศักยภาพของผลกระทบดังกล่าว เดอร์ลิน 1 (DERL1) เป็นส่วนประกอบของวิถี ERAD (ER removal of misfolded proteins) ซึ่งเมื่อถูกกระตุ้นมากเกินไปจะสนับสนุนการอยู่รอดของเซลล์มะเร็งที่เครียด PSMD10 (gankyrin) เป็นหน่วยย่อยควบคุมของโปรตีเอโซม ซึ่งทราบกันดีว่ายับยั้งวิถี p53/RB และเพิ่มการแบ่งตัว ยีนทั้งสองได้รับการอธิบายซ้ำแล้วซ้ำเล่าว่าเป็นยีนที่ส่งเสริมการเกิดมะเร็งในแบบจำลองต่างๆ ดังนั้นจึงเป็นที่สนใจของผู้อ่านเกี่ยวกับผลกระทบของไวรัสอีโบลาไวรัสต่อสภาพแวดล้อมของเซลล์

จากกรณีศึกษานี้ งานวิจัยใหม่ในวารสาร Genes & Cancerได้ทดสอบว่า EBNA1 สามารถ “ปรับ” การแสดงออกของ DERL1 และ PSMD10 ในเซลล์มะเร็งปากมดลูก (แบบจำลอง HeLa) ได้โดยตรงหรือไม่ และส่งผลต่อฟีโนไทป์ของการอยู่รอด/การดื้อยาหรือไม่ ผู้เขียนได้ประเมินระดับ mRNA ของยีนเป้าหมายเทียบกับยีนควบคุม และอภิปรายรูปแบบการส่งสัญญาณที่เกิดขึ้นว่าเป็นสัญญาณโมเลกุลที่เป็นไปได้ของ EBV ระหว่างการติดเชื้อ HPV ร่วมกับ

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

HPV เป็นปัจจัยหลักที่ก่อให้เกิดมะเร็งปากมดลูก แต่มักจำเป็นต้องมี “ปัจจัยร่วม” เพิ่มเติมเพื่อเปลี่ยนสภาพเป็นมะเร็ง EBV เป็นที่รู้จักในฐานะออนโคไวรัสในเนื้องอกของเยื่อบุผิวและต่อมน้ำเหลือง และมักพบในเนื้อเยื่อปากมดลูกร่วมกับ HPV งานวิจัยของเราแสดงให้เห็นว่าโปรตีนแฝงสำคัญตัวหนึ่งของ EBV เปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับความเครียดของ ER (DERL1) และการควบคุมวิถีโปรตีเอโซม/p53-RB (gankyrin, PSMD10) โดยตรง ทำให้เกิดคำถามเชิงปฏิบัติว่า EBV สามารถเพิ่มความต้านทานของเซลล์ปากมดลูกต่ออะพอพโทซิสและการรักษา ทำให้เนื้องอก “มีชีวิต” ได้มากขึ้นหรือไม่

EBNA1 “สัมผัส” ใครบ้าง?

• DERL1 (Derlin1) เป็นโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์ของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม ซึ่งเป็นผู้มีส่วนร่วมในการกำจัดโปรตีนที่พับผิดรูป (ERAD) การแสดงออกมากเกินไปของโปรตีนนี้เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโต/การอพยพของเซลล์และความต้านทานต่ออะพอพโทซิส
• PSMD10 (แกนคิริน) เป็นหน่วยย่อยควบคุมของโปรตีเอโซม 26S ซึ่งส่งผลเสียต่อ p53 และ RB1 ผ่านทางแกน MDM2/CDK4 โดยสนับสนุนการแพร่กระจายและการอยู่รอดของเนื้องอก
• ZEB1 เป็นตัวควบคุมการถอดรหัสของการเปลี่ยนผ่านจากเยื่อบุผิวเป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (EMT) โดยการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นมักเกิดขึ้นพร้อมกับการบุกรุกและการดื้อยา
• CNN3 - แคลโปนิน-3 ที่เกี่ยวข้องกับแอคติน เกี่ยวข้องกับการอพยพ/การแพร่กระจายในเนื้องอกแข็งบางชนิด

วิธีอ่านข้อมูลนี้โดยไม่ต้องโฆษณาเกินจริง

นี่คือแบบจำลองในหลอดทดลองของเซลล์สายพันธุ์เดียว (HeLa) การวัดผลทำได้เฉพาะที่ระดับ mRNA โดยไม่มีการยืนยันด้วยการทดสอบโปรตีน (Western, immunohistochemistry) และไม่ได้ทดสอบผลกระทบทางการทำงาน (การเพิ่มจำนวน การบุกรุก และการตายของเซลล์) ไม่มีการเปรียบเทียบกับเยื่อบุผิวปากมดลูกปกติและสถานะ HPV อื่นๆ ซึ่งหมายความว่าการถ่ายโอนผลไปยังคลินิกมีจำกัด สิ่งนี้ทำให้ "สัญญาณ" ที่ชัดเจนสำหรับยีนสองตัวมีคุณค่ามากยิ่งขึ้น โดยระบุร่องรอยโมเลกุลของ EBNA1 ซึ่งควรค่าแก่การตรวจสอบในแบบจำลองการติดเชื้อร่วมของ HPV/EBV บนวัสดุปฐมภูมิ และในการทดลองกับสัตว์

สิ่งนี้อาจหมายถึงอะไรต่อไป - ผลกระทบเชิงปฏิบัติและสมมติฐาน

• ไบโอมาร์กเกอร์การติดเชื้อร่วม: การรวมกันของโปรไฟล์ HPV กับการแสดงออกของ DERL1/PSMD10 และมาร์กเกอร์ EBV อาจช่วยระบุกลุ่มย่อยที่มีความเสี่ยงและคาดการณ์ความต้านทานต่อการบำบัด
• จุดเข้าสู่การรักษา: หาก EBNA1 เพิ่มระดับ DERL1/PSMD10 อย่างสม่ำเสมอ เป็นเรื่องสมเหตุสมผลที่จะทดสอบสารยับยั้งของเส้นทางความเครียด ER/ERAD และตัวปรับเปลี่ยนของแกนโปรตีเอโซม/p53-MDM2 ในบริบทของ EBV ที่เป็นบวก
• การแบ่งกลุ่มการวินิจฉัย ในชุดข้อมูลทางคลินิกของมะเร็งปากมดลูก ควรมีการเชื่อมโยงสถานะของไวรัส EBV กับผลลัพธ์การรักษาและการแสดงออกของ DERL1/PSMD10 เพื่อทำความเข้าใจว่าใครมี "ปัจจัยร่วม" ของไวรัสที่ทำให้เกิดความรุนแรงมากกว่ากัน

ผู้เขียนยอมรับข้อจำกัดและนั่นถือเป็นข้อดี

• สาย HeLa หนึ่งเส้น ไม่มีแผงตรวจสายบวก/ลบของ HPV
• ไม่มีโปรตีนและการยืนยันการทำงาน (เฉพาะ RT-qPCR)
• การศึกษานี้เป็นการศึกษาเชิงความสัมพันธ์: ยังไม่ได้แสดงกลไกการควบคุมโดยตรงของโปรโมเตอร์ EBNA1 สำหรับยีนเหล่านี้ เช่นเดียวกับความสัมพันธ์ระหว่างผลกระทบกับปริมาณ/เวลา
• ยังไม่มีการดำเนินการตรวจสอบความถูกต้องของตัวอย่างปากมดลูกทางคลินิก

บทสรุป

งานวิจัยนี้ช่วยเพิ่มความเข้าใจเกี่ยวกับความร่วมมือระหว่าง HPV และ EBV ที่อาจเกิดขึ้นในมะเร็งปากมดลูกได้เป็นอย่างดี นั่นคือ โปรตีนแฝง EBNA1 สามารถเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนที่สนับสนุนการอยู่รอดและการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งได้ ผลกระทบทางคลินิกยังคงต้องศึกษาต่อไปอีกนาน แต่ DERL1 และ PSMD10 ดูเหมือนจะเป็นตัวเลือกที่เหมาะสมสำหรับตัวบ่งชี้และเป้าหมายในบริบทของ EBV ที่เป็นบวก โดยต้องได้รับการยืนยันผลในระดับโปรตีน การทำงาน และในเนื้อเยื่อมะเร็งที่แท้จริง

ที่มา: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Epstein-Barr แอนติเจนนิวเคลียร์ของไวรัส 1 ควบคุมการแสดงออกของ Derlin1 และ PSMD10 ในเซลล์ HeLa Genes & Cancer (ยอมรับเมื่อ 24 กรกฎาคม พ.ศ. 2568 เผยแพร่เมื่อ 6 สิงหาคม พ.ศ. 2568) https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242