เกลือ เซลล์เกลีย และแรงกดดัน: เซลล์เกลียกระตุ้นเซลล์ประสาทโดย 'การตัดแต่ง' เซลล์แอสโตรไซต์ - และเพิ่มแรงกดดัน

ทีมวิจัย McGill แสดงให้เห็นว่าไมโครเกลีย (เซลล์ภูมิคุ้มกันของสมอง) สามารถเชื่อมต่อกิจกรรมของเซลล์ประสาทใหม่ได้อย่างไรโดยการเชื่อมต่อแอสโตรไซต์ที่อยู่ใกล้เคียงกันใหม่ทางกายภาพ ในหนูทดลองที่ได้รับอาหารที่มีเกลือสูง ไมโครเกลียที่ไวต่อปฏิกิริยาจะสะสมอยู่รอบ ๆ เซลล์ประสาทที่หลั่งวาโซเพรสซินในไฮโปทาลามัส พวกมันจะจับกิน ("การตัดแต่ง") กระบวนการแอสโตรไซต์ ซึ่งทำให้การดูดซึมกลูตาเมตจากไซแนปส์ลดลง ซึ่งทำให้กลูตาเมต "ไหล" ไปยังตัวรับ NMDA นอกไซแนปส์ ทำให้เซลล์ประสาทถูกกระตุ้นมากเกินไป ส่งผลให้ระบบวาโซเพรสซินถูกกระตุ้น และสัตว์ทดลองจะเกิดภาวะความดันโลหิตสูงจากเกลือ การยับยั้ง "การตัดแต่ง" ของไมโครเกลียในแอสโตรไซต์จะช่วยลดการกระตุ้นของเซลล์ประสาทมากเกินไปและลดผลของเกลือที่ทำให้ความดันโลหิตสูง

ความเป็นมาของการศึกษา

เซลล์ประสาทไม่ได้ทำงานโดยลำพัง กิจกรรมของเซลล์เหล่านี้ถูกปรับอย่างละเอียดโดยเซลล์เกลีย แอสโตรไซต์มีความสำคัญอย่างยิ่ง ด้วยกระบวนการเพอริไซแนปส์ที่บางและ “กอด” ไซแนปส์ไว้แน่น กำจัดกลูตาเมตและไอออนส่วนเกิน (ผ่านตัวพา EAAT) ทำหน้าที่เป็นบัฟเฟอร์ K⁺ และป้องกันการกระตุ้นมากเกินไป กระบวนการเหล่านี้สามารถเคลื่อนที่ได้ ในสภาวะทางสรีรวิทยาที่แตกต่างกัน ตั้งแต่การเปลี่ยนแปลงออสโมซิสไปจนถึงการให้น้ำนม แอสโตรไซต์สามารถเปิดหรือในทางกลับกัน ดึงกระบวนการเข้ามา ซึ่งเปลี่ยนระดับการครอบคลุมของไซแนปส์และอัตราการ “กำจัด” ตัวกลาง ตัวอย่างคลาสสิกของความยืดหยุ่นเช่นนี้ได้รับการอธิบายมานานแล้วในไฮโปทาลามัส: เมื่อบริโภคเกลืออย่างต่อเนื่อง การเคลือบแอสโตรไซต์ของเซลล์ประสาทแมกโนเซลลูลาร์ (วาโซเพรสซิน/ออกซิโทซิน) จะลดลง แต่กลไกของการปรับโครงสร้างนี้ยังคงไม่ชัดเจน

บุคคลสำคัญลำดับที่สองคือไมโครเกลีย ซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันประจำสมอง นอกจากจะ "ทำหน้าที่" ในระหว่างการอักเสบแล้ว พวกมันยังสามารถสร้างเครือข่ายประสาทได้อีกด้วย โดยในช่วงพัฒนาการและโรค ไมโครเกลียจะ "ตัดแต่ง" ไซแนปส์โดยการจับกินองค์ประกอบส่วนเกิน เป็นที่เข้าใจกันว่าไมโครเกลียสามารถมีอิทธิพลต่อโครงสร้างของแอสโตรไซต์ได้เช่นกัน แต่แทบจะไม่มีหลักฐานโดยตรงหรือความสัมพันธ์เชิงเหตุและผล คำถามคือ หากไมโครเกลียถูกกระตุ้นเฉพาะที่ พวกมันจะสามารถกำจัดกระบวนการแอสโตรไซต์ทางกายภาพและเพิ่มความสามารถในการกระตุ้นของเซลล์ประสาททางอ้อมได้หรือไม่

บริบทของปัญหานี้คือภาวะความดันโลหิตสูงที่ไวต่อเกลือ เกลือที่มากเกินไปทำให้ความดันโลหิตสูงขึ้นไม่เพียงแต่ผ่านทางไตและหลอดเลือดเท่านั้น แต่ยังผ่านทางสมองด้วย ต่อมรับความรู้สึกออสโมซิสและเซลล์ประสาทที่หลั่งวาโซเพรสซินจะถูกกระตุ้น ทำให้การกักเก็บน้ำและความตึงตัวของหลอดเลือดเพิ่มขึ้น หากแอสโตรไซต์สูญเสีย “ปลอก” ซินแนปส์ระหว่างการรับประทานอาหารที่มีเกลือสูง กลูตาเมตจะถูกกำจัดออกได้น้อยลงและสามารถไหลไปยังตัวรับ NMDA นอกไซแนปส์ ส่งผลให้เซลล์ประสาทวาโซเพรสซินมีแรงกระตุ้นในการกระตุ้นมากขึ้น แต่ยังไม่ชัดเจนว่าใครเป็นผู้กระตุ้นการปรับโครงสร้างใหม่ของแอสโตรไซต์นี้ และเป็นไปได้หรือไม่ที่จะแทรกแซงในลักษณะที่จะทำลายห่วงโซ่ “เกลือ → สมอง → ความดันโลหิต”

จากภูมิหลังนี้ งานวิจัยปัจจุบันได้ทดสอบสมมติฐานเฉพาะอย่างหนึ่งว่า เกลือปริมาณสูงจะทำให้ไมโครเกลียมีปฏิกิริยากับเซลล์ประสาทวาโซเพรสซินในระดับเฉพาะ ในทางกลับกัน ไมโครเกลียจะจับกินกระบวนการแอสโตรไซต์รอบไซแนปส์ ทำให้การกำจัดกลูตาเมตลดลง ซึ่งนำไปสู่การทำงานของตัวรับ NMDA นอกไซแนปส์ เพิ่มการทำงานของเซลล์ประสาทเหล่านี้ และส่งผลให้ความดันโลหิตเพิ่มขึ้นตามวาโซเพรสซิน การเชื่อมโยงที่นำมาใช้ยังมีความสำคัญอย่างยิ่งยวด หากการ “ตัดแต่ง” ของไมโครเกลียถูกขัดขวาง จะสามารถลดการกระตุ้นของเซลล์ประสาทมากเกินไปและความดันโลหิตสูงที่เกิดจากเกลือได้หรือไม่ คำตอบของคำถามนี้ช่วยปิดช่องว่างที่ยาวนานระหว่างความยืดหยุ่นของแอสโตรไซต์ที่สังเกตได้กับผลลัพธ์ทางสรีรวิทยาที่แท้จริง

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

เซลล์เกลียมักถูกมองว่าเป็น “บุคลากรบริการ” ของเซลล์ประสาท งานวิจัยนี้ก้าวไปอีกขั้นหนึ่ง: ไมโครเกลียเป็นตัวประสานการทำงานของเครือข่ายประสาท โดยเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของแอสโตรไซต์และปรับการส่งสัญญาณซินแนปส์อย่างละเอียด สิ่งนี้เชื่อมโยงวิถีชีวิต (เกลือส่วนเกิน) เข้ากับกลไกของเซลล์ประสาท-เกลีย-เซลล์ประสาท และท้ายที่สุดคือความดันโลหิต งานวิจัยนี้ให้คำอธิบายที่น่าเชื่อถือว่าเกลือทำให้ความดันโลหิตเพิ่มขึ้นผ่านสมองได้อย่างไร ไม่ใช่แค่ผ่านไตและหลอดเลือด

วิธีการทำงาน (กลไก - ทีละขั้นตอน)

• เกลือ → ไมโครเกลียที่ไวต่อปฏิกิริยา ในอาหารที่มีเกลือสูง ไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้นจะเติบโตรอบ ๆ เซลล์ประสาทวาโซเพรสซิน (เฉพาะที่ ไม่ใช่ทั่วทั้งสมอง)
• ไมโครเกลีย → การ "ตัดแต่ง" แอสโตรไซต์ ไมโครเกลียจับกินกระบวนการรอบไซแนปส์ของแอสโตรไซต์ ทำให้การปกคลุมเซลล์ประสาทลดลง
• แอสโตรไซต์น้อยลง → กลูตาเมตมากขึ้น การกำจัดกลูตาเมตจะอ่อนลง ส่งผลให้เกิดการล้นไปยังตัวรับ NMDA นอกไซแนปส์
• NMDA กระตุ้น → เซลล์ประสาททำงานมากเกินไป เซลล์ที่หลั่งวาโซเพรสซินจะถูก “กระตุ้น” และเพิ่มการตอบสนองของฮอร์โมน
• วาโซเพรสซิน → ความดันโลหิตสูง ความดันโลหิตเพิ่มขึ้นเนื่องจากการกักเก็บน้ำและผลกระทบต่อหลอดเลือด
• การยับยั้ง "การตัดแต่งกิ่ง" → การป้องกัน การปิดกั้นทางเภสัชวิทยา/พันธุกรรมของการ "ตัดแต่งกิ่ง" ไมโครเกลีย ทำให้กิจกรรมของเซลล์ประสาทเป็นปกติและลดความดันโลหิตสูงที่เกิดจากเกลือ

พวกเขาทำอะไรกันแน่?

นักวิจัยได้นำตัวอย่าง "คลาสสิก" ของความยืดหยุ่นเชิงโครงสร้างของแอสโตรไซต์มาใช้ นั่นคือ การสูญเสียกระบวนการรอบไซแนปส์ในระบบแมกโนเซลลูลาร์ของไฮโปทาลามัสระหว่างการบริโภคเกลือเรื้อรัง พวกเขามุ่งเน้นไปที่เซลล์ประสาทวาโซเพรสซิน และแสดงให้เห็นว่า:

• ไมโครเกลียจะสะสมเฉพาะที่ตรงนี้โดยเฉพาะกับพื้นหลังของเกลือ
• ดูดซับกระบวนการแอสโตรไซต์ ลดการครอบคลุมของเซลล์ประสาทของแอสโตรไซต์
• สิ่งนี้ส่งผลให้เกิดการหยุดชะงักของการกวาดล้างกลูตาเมตและการกระตุ้นตัวรับ NMDA นอกไซแนปส์
• การยับยั้งการตัดแต่งไมโครเกลียจะลดกิจกรรมของเซลล์ประสาทและช่วยลดความดันโลหิตสูงที่เกิดจากเกลือ

สิ่งนี้หมายถึงอะไรสำหรับสรีรวิทยาความดัน?

โดยทั่วไปแล้ว เกลือมีความเชื่อมโยงกับความดันโลหิตผ่านการดูดซึมโซเดียม/น้ำของไตและความแข็งตัวของหลอดเลือด ตรงนี้มีการเชื่อมโยงส่วนกลาง: เกลือ → ไมโครเกลีย → แอสโตรไซต์ → กลูตาเมต → วาโซเพรสซิน → ความดันโลหิต สิ่งนี้อธิบายได้ว่าทำไมการแทรกแซงทางระบบประสาท (เช่น การกำหนดเป้าหมายไปที่โหนดควบคุมออสโมซิส) จึงส่งผลต่อความดันโลหิตสูง และทำไมอาหารจึงสามารถออกฤทธิ์ได้อย่างรวดเร็วและมีประสิทธิภาพ ผ่านเครือข่ายสมอง

สิ่งนี้มีความเกี่ยวข้องกับใครโดยเฉพาะ?

• สำหรับผู้ที่มีภาวะความดันโลหิตสูงเนื่องจากความไวต่อเกลือ และผู้ที่ความดันโลหิตสูงขึ้นเมื่อรับประทานอาหารรสเค็ม
• ผู้ป่วยที่มีภาวะสมดุลน้ำและเกลือผิดปกติ (หัวใจล้มเหลว อัตรากรองของไตลดลง) โดยที่แกนวาสเพรสซินตึงอยู่แล้ว
• สำหรับนักวิจัยที่กำลังพัฒนาเป้าหมายต้านการอักเสบ/ไมโครเกลียสำหรับโรคหลอดเลือดหัวใจและการเผาผลาญ

มีอะไรใหม่เมื่อเทียบกับแนวคิดเดิม

• เซลล์เกลียเป็นปัจจัยเชิงสาเหตุ ไม่ใช่พื้นหลัง เซลล์ไมโครเกลียจะปรับโครงสร้างของเซลล์แอสโตรไซต์ใหม่ ทำให้ความสามารถในการกระตุ้นของเซลล์ประสาทเปลี่ยนไป
• ตัวรับ NMDA นอกไซแนปส์กลายมาเป็น "ตัวขยาย" การไหลเข้าของกลูตาเมต
• ตำแหน่งที่เกิดผลกระทบ: ไม่ใช่ทั้งสมอง แต่เป็นโหนดของเซลล์ประสาทสร้างฮอร์โมนวาสเพรสซิน ซึ่งเป็นจุดที่สามารถนำไปใช้ในการแทรกแซงในอนาคตได้

ข้อจำกัดและความแม่นยำของการตีความ

นี่คืองานวิจัยเกี่ยวกับหนู จำเป็นต้องมีการทดสอบความสามารถในการถ่ายโอนในมนุษย์ การตัดแต่งแอสโตรไซต์เป็นกระบวนการที่มีพลวัต สิ่งสำคัญคือต้องค้นหาว่าการปรับโครงสร้างนี้สามารถย้อนกลับได้หรือไม่ และรวดเร็วเพียงใด กลไกต่างๆ จำเป็นต้องได้รับการชี้แจงให้ชัดเจน: สัญญาณไมโครเกลียใดบ้างที่กระตุ้นการจับกินของกระบวนการแอสโตรไซต์ คอมพลีเมนต์ ไซโตไคน์ และตัวรับการจดจำมีบทบาทอย่างไร และขอบเขตระหว่างการปรับตัวและพยาธิสภาพของการบริโภคเกลือในระดับปานกลางกับระดับสูงอยู่ที่ไหน

อะไรต่อไป (แนวคิดสำหรับการวิจัยคลื่นลูกต่อไป)

• เป้าหมายการรักษา:
  • โมเลกุลที่ควบคุมการจับกินของเซลล์ไมโครเกลีย (คอมพลีเมนต์ TREM2 เป็นต้น)
  • ตัวขนส่งแอสโตรไซต์กลูตาเมต (EAAT1/2) เพื่อฟื้นฟูการกวาดล้าง
  • ตัวรับ NMDA นอกไซแนปส์เป็น "ตัวควบคุมปริมาตร"
• การศึกษาเครื่องหมายในมนุษย์: การสร้างภาพประสาทของการอักเสบของเซลล์เกลีย ลายเซ็นพลาสมา/CSF แกนเรนิน-แองจิโอเทนซิน-วาโซเพรสซิน
• โภชนาการและพฤติกรรม: อาหารที่มีเกลือสูงจะย้อนกลับการปรับโครงสร้างของเซลล์เกลียได้เร็วแค่ไหน? กิจกรรมทางกาย/การนอนหลับมีบทบาทในการควบคุมหรือไม่?

บทสรุป

อาหารที่มีเกลือสูงสามารถ "เลี่ยง" ทางเดินประสาทส่วนปลายแบบคลาสสิกและเพิ่มความดันโลหิตผ่านสมองได้ ไมโครเกลียกัดกิน "ปลอกหุ้ม" แอสโตรไซต์ที่ป้องกัน กลูตาเมตไหลทะลัก ตัวรับ NMDA ขับเคลื่อนเซลล์ประสาท วาโซเพรสซิน - ความดันโลหิต นี่คือความเชื่อมโยงที่ไม่ใช่เรื่องเล็กน้อยระหว่างความยืดหยุ่นเชิงโครงสร้างของเกลียและกระบวนการเมตาบอลิกของหัวใจ ในทางปฏิบัติ สิ่งนี้ตอกย้ำคำแนะนำหลัก นั่นคือ การลดปริมาณเกลือ - เหตุผลน้อยลงที่เกลียต้อง "สร้าง" เครือข่ายประสาทความดันขึ้นใหม่ และในอนาคต - การแทรกแซงแบบกำหนดเป้าหมายที่จะทำให้แอสโตรไซต์กลับมามีบทบาท "ดูดซับแรงกระแทก" อีกครั้ง

ที่มา: Gu N., Makashova O., Laporte C., Chen CQ, Li B., Chevillard P.-M., … Khoutorsky A., Bourque CW, Prager-Khoutorsky M. ไมโครเกลียควบคุมกิจกรรมของเซลล์ประสาทผ่านการปรับโครงสร้างใหม่ของแอสโตรไซต์Neuron (อยู่ระหว่างการพิมพ์ ปี 2025) ฉบับพิมพ์ล่วงหน้า: bioRxiv, 19 กุมภาพันธ์ 2025, doi:10.1101/ 2025.02.18.638874