เนื้องอกในสมองที่เป็นจุดสนใจของฟลาโวนอยด์: กลไกการออกฤทธิ์และรูปแบบการส่งมอบที่ชาญฉลาด

เนื้องอกไกลโอมา (Gliomas) เป็นเนื้องอกที่พบบ่อยที่สุดในระบบประสาทส่วนกลาง และเนื้องอกไกลโอมายังคงเป็นเนื้องอกที่รุนแรงที่สุด แม้จะผ่าตัด ฉายรังสี และใช้ยาเทโมโซโลไมด์แล้ว การพยากรณ์โรคสำหรับผู้ป่วยหลายรายก็ยังคงย่ำแย่ ท่ามกลางสถานการณ์เช่นนี้ แนวคิดที่แปลกใหม่ถูกนำมาใช้ ตั้งแต่ไวรัสพาหะไปจนถึง...โพลีฟีนอลในอาหาร งานวิจัยชิ้นใหม่ในวารสารNutrientsได้รวบรวมข้อมูลเกี่ยวกับสารฟลาโวนอยด์จากพืชสามชนิด ได้แก่ ลูทีโอลิน เควอซิติน และอะพิจีนิน รวมถึงฤทธิ์ต้านเนื้องอกในเซลล์และแบบจำลองเนื้องอกไกลโอมาในสัตว์ และในขณะเดียวกันก็ได้ทำลายอุปสรรคสำคัญ นั่นคือ วิธีการนำโมเลกุลเหล่านี้ผ่านแนวกั้นเลือดสมอง (BBB) และกักเก็บไว้ในเลือดให้นานพอที่จะนำไปใช้ประโยชน์ได้

สรุปสั้นๆ คือ สารประกอบทั้งสามชนิดนี้สามารถหยุดยั้งการแบ่งตัวของเซลล์เนื้องอกในสมอง (glioma) กระตุ้นการตายของเซลล์ (apoptosis) ขัดขวางการสร้างหลอดเลือดและการเคลื่อนตัวของเนื้องอก แต่การดูดซึมทางชีวภาพ (bioavailability) ต่ำ การเผาผลาญอาหารรวดเร็ว และผ่าน BBB ได้ไม่ดี ดังนั้น ความก้าวหน้าที่สำคัญในปัจจุบันจึงอยู่ที่การนำส่งสารแบบอัจฉริยะ (smart delivery form) เช่น นาโนโอลิโพโซม ไมเคลส ไบโลโซม อนุภาคนาโน PLGA และแม้แต่ระบบเจลสำหรับฉีดเข้าจมูก)

พื้นหลัง

เนื้องอกไกลโอมา (Gliomas) เป็นเนื้องอกหลักของระบบประสาทส่วนกลางที่พบบ่อยที่สุด และเนื้องอกไกลโอมายังคงเป็นเนื้องอกชนิดรุนแรงที่สุด แม้จะผ่าตัด ฉายรังสี และเทโมโซโลไมด์แล้ว การพยากรณ์โรคก็มักจะไม่เอื้ออำนวย สิ่งนี้กระตุ้นให้เกิดการค้นหาวิธีการเสริมและวิธีผสมผสานที่สามารถจัดการกับการแพร่กระจายของเนื้องอก การบุกรุก การสร้างหลอดเลือดใหม่ และการดื้อยาได้ในเวลาเดียวกัน ด้วยเหตุนี้ โพลีฟีนอลในอาหารจึงได้รับความสนใจเพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นโมเลกุลที่ออกฤทธิ์หลายเป้าหมาย (การควบคุม PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, ไกลโคไลซิส, EMT, การสร้างหลอดเลือดใหม่) ซึ่งฟลาโวนอยด์อย่างลูทีโอลิน เควอซิติน และอะพิจีนิน โดดเด่นเป็นพิเศษ ในแบบจำลองก่อนการทดลองทางคลินิกของเนื้องอกไกลโอมา พวกมันยับยั้งการเจริญเติบโตและการเคลื่อนย้ายของเซลล์ กระตุ้นการตายของเซลล์ และเพิ่มความไวต่อการฉายรังสี/เคมีบำบัด

อย่างไรก็ตาม เหตุผลหลักที่ยา “ธรรมชาติ” ยังไม่สามารถนำไปใช้ทางคลินิกได้คือ เภสัชจลนศาสตร์และอุปสรรคในการนำส่ง ลูทีโอลิน เควอซิติน และอะพิจีนิน มีลักษณะเด่นคือความสามารถในการละลายต่ำและการจับตัวกันอย่างรวดเร็ว และผ่านทะลุกำแพงกั้นเลือด-สมองได้ไม่ดี เห็นได้ชัดว่าความเข้มข้นของ “เพลต” ไม่เพียงพอต่อผลการรักษา ดังนั้น งานวิจัยจึงมุ่งเน้นไปที่ตัวพาสารอัจฉริยะ (นาโนโอลิโพโซม ไมเซลล์พอลิเมอร์ อนุภาคนาโน PLGA “ไบโลโซม” เจลฉีดเข้าจมูก) ที่ช่วยเพิ่มชีวปริมาณออกฤทธิ์ ยืดระยะเวลาการไหลเวียนโลหิต และปรับปรุงการแทรกซึมของเนื้องอก รวมถึงการทดสอบการทำงานร่วมกันกับการรักษาด้วยรังสีและเทโมโซโลไมด์สำหรับการรักษาแบบประหยัดขนาดยา ช่องว่างระหว่างชีววิทยาที่น่าเชื่อถือและการนำส่งไปยังเป้าหมายนี้เองที่วรรณกรรมสมัยใหม่กำลังพยายามปิดช่องว่างนี้

ท้ายที่สุด ความท้าทายทางวิทยาศาสตร์คือการยืนยันในรูปแบบก่อนทางคลินิกมาตรฐานว่านาโนฟอร์มฟลาโวนอยด์สามารถเข้าถึงความเข้มข้นที่มีประสิทธิผลในเนื้อเยื่อเนื้องอกและปรับปรุงผลลัพธ์ที่ "ชัดเจน" (ปริมาตร Ki-67 การสร้างหลอดเลือดใหม่ การอยู่รอด) ระบุไบโอมาร์กเกอร์ของการตอบสนอง (รวมถึงลายเซ็นไมโครอาร์เอ็นเอและผลทางการเผาผลาญ) จากนั้นจึงถ่ายโอนผู้สมัครที่ดีที่สุดไปยังการทดลองทางคลินิกในระยะเริ่มต้นเป็นสารเสริมมาตรฐานปัจจุบัน

ใครเป็นใครและทำงานอย่างไร

• ลูทีโอลิน (ผักชีฝรั่ง เซเลอรี ไธม์ สะระแหน่): ในแบบจำลองเนื้องอกในสมอง (glioma) ลูทีโอลินจะลดระดับของวิถี PI3K/AKT/mTOR เพิ่มความเครียดของ ROS และความสามารถในการซึมผ่านของไมโทคอนเดรีย กระตุ้นการทำงานของคาสเปส 3/8/12 เปลี่ยนสมดุลของตัวกลางลิพิดไปยังเซราไมด์ (การส่งสัญญาณต่อต้านเนื้องอก) และลดระดับของ S1P มีหลักฐานที่บ่งชี้ถึงผลกระทบต่อไมโครอาร์เอ็นเอ (miR-124-3p, miR-17-3p) และโปรตีนมูซาชิ ซึ่งเป็นตัวควบคุมการจับกับอาร์เอ็นเอ ซึ่งช่วยลดการบุกรุกและการดื้อยาทางอ้อม ในหนู การปลูกถ่ายเซลล์ GBM แบบแยกส่วนจะหดตัวโดยไม่ทำให้น้ำหนักลดลงหรือเกิดพิษต่อตับ
• เคอร์ซิติน (หัวหอม แอปเปิล เบอร์รี่ กะหล่ำปลี): นอกจากฤทธิ์ต้านการเจริญของเซลล์แล้ว ยังเสริมฤทธิ์กับเคมีบำบัดแบบคลาสสิก (ในหลายรูปแบบ - ร่วมกับซิสแพลติน; ในเนื้องอกในสมอง - ร่วมกับเทโมโซโลไมด์ ช่วยลดความเป็นพิษต่อน้ำหนักตัว) ในเซโนกราฟต์ เคอร์ซิตินช่วยลดปริมาตรเนื้องอก Ki-67 ยับยั้ง EMT (N-cadherin, vimentin, β-catenin, ZEB1 ลดลง; E-cadherin เติบโต) และนาโนฟอร์มที่มีเคอร์ซิตินช่วยขัดขวางการสร้างเส้นเลือดใหม่ผ่าน VEGFR2
• อะพิจีนิน (คาโมมายล์ พาร์สลีย์ เซเลอรี ไธม์): ยับยั้งการเคลื่อนย้ายของเซลล์และกระตุ้นอะพอพโทซิสในเซลล์ ในแบบจำลองสิ่งมีชีวิต ฤทธิ์ของอะพอพโทซิสมีความเสถียรน้อยกว่า ในการศึกษาหนึ่ง พบว่ามีการตอบสนองปานกลางต่อเนื้องอกในสมองชนิด C6 ในอีกการศึกษาหนึ่ง อะพิจีนินทำหน้าที่เป็นสารเพิ่มความไวต่อรังสี โดยยับยั้งการไกลโคไลซิส (HK, PFK, PK, LDH) ลดระดับ GLUT1/3 และ PKM2 และทำให้เซลล์ไวต่อการฉายรังสี 8 Gy มากขึ้น

โมเลกุลเหล่านี้เกือบทั้งหมดประสบปัญหาเดียวกัน นั่นคือ ความสามารถในการละลายต่ำ การดูดซึมทางปากต่ำ การเชื่อมต่ออย่างรวดเร็วในตับ และการผ่านทะลุผ่านอุปสรรคเลือดสมองได้ไม่ดี ดังนั้น นักวิจัยจึงหันมาใช้เทคโนโลยีการนำส่ง ซึ่งดูเหมือนว่าจะได้ผล

พวกเขาจะ "ส่งมอบ" ให้กับเป้าหมายได้อย่างไร

• นาโนไลโปโซมและไมเซลล์โพลีเมอร์ (รวมถึง MPEG-PCL): ทำให้โมเลกุลมีเสถียรภาพ ปรับปรุงโปรไฟล์การกระจายตัว เพิ่มการดูดซึมโดยเซลล์เนื้องอกในสมอง
• ไบโลโซมและระบบเคลือบไคโตซานสำหรับเส้นทางโพรงจมูก: เพิ่มความลื่นไหลของเยื่อหุ้ม/ระยะเวลาการคงอยู่ในโพรงจมูกและปรับปรุงการเข้าถึงระบบประสาทส่วนกลาง โดยหลีกเลี่ยงอุปสรรคบางประการ
• อนุภาคนาโน PLGA, “แมกนีโตโอลิโปโซม”, คอนจูเกตอัลบูมิน/แลคโตเฟอร์ริน ฯลฯ: ปรับปรุงการขนส่งข้าม BBB และการสะสมในเนื้องอก แพลตฟอร์มแต่ละแพลตฟอร์มมีเคอร์ซิตินโดยเฉพาะ + สารยับยั้งการเผาผลาญ (3-BP) ซึ่งลดการสร้างหลอดเลือดใหม่และปริมาตรของเนื้องอกในหนู

เพื่อความเป็นธรรม ทั้งหมดนี้ยังอยู่ในขั้นตอนก่อนการทดลองทางคลินิก ยังไม่มีสารประกอบใดที่ผ่านเข้าสู่การทดลองแบบสุ่มในผู้ป่วยเนื้องอกในสมอง (gliomas) และความสามารถในการเปรียบเทียบของการศึกษาในสัตว์ทดลองยังมีข้อจำกัดเนื่องจากรูปแบบ ขนาดยา และระยะเวลาที่แตกต่างกัน แต่ก็มีเบาะแสบางอย่างเกี่ยวกับสิ่งที่ควรใช้ร่วมกับสารประกอบเหล่านี้

อะไรจะเสริมประสิทธิภาพในอนาคตได้

• การผสมผสานกับการฉายรังสี (อะพิจีนินเป็นสารเพิ่มความไวต่อรังสี) และเทโมโซโลไมด์/สารยับยั้งเซลล์ชนิดอื่นๆ (เควอซิติน/ลูทีโอลิน) ถือเป็นแนวคิดในการทดสอบรูปแบบการรักษาแบบประหยัดขนาดยา
• โปรไฟล์ไมโครอาร์เอ็นเอ: ลูทีโอลิน/เอพิเจนินมีแนวโน้มที่จะเปลี่ยนแปลง 'เครือข่าย' การควบคุมยีนของเนื้องอก ออมนิกส์เชิงระบบอาจแนะนำเป้าหมายและไบโอมาร์กเกอร์การตอบสนอง
• การสร้างแบบจำลอง PK/PD: จะช่วยในการเลือกรูปแบบการให้ยาและ "ช่วงเวลา" ในการรักษาความเข้มข้นของการรักษาในเนื้อเยื่อเนื้องอกโดยมีความเสี่ยงน้อยที่สุด
• การสร้างมาตรฐานของแบบจำลอง: ในปัจจุบัน ความหลากหลายของวิธีการทำให้การเปรียบเทียบผลกระทบระหว่างการศึกษาทำได้ยาก จำเป็นต้องมีโปรโตคอลที่มีจุดสิ้นสุดที่สม่ำเสมอ (ปริมาตร Ki-67 ความหนาแน่นของหลอดเลือด การอยู่รอด)

สุดท้ายนี้ ข้อสรุปสำคัญทาง "โลก" ก็คือ การดื่มชาคาโมมายล์หรือรับประทานผักชีฝรั่งมากขึ้นนั้นดีแน่นอน แต่ไม่ใช่วิธีบำบัดเนื้องอกในสมอง ความเข้มข้นที่มีประสิทธิภาพในการทดลองนั้นเทียบไม่ได้กับความเข้มข้นที่ได้จากอาหารปกติ และการใช้ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารก็มีทั้งความเสี่ยงและภาพลวงตา หากโมเลกุลเหล่านี้มีอนาคตทางคลินิก ก็อยู่ในรูปแบบนาโนและในรูปแบบยาผสม ไม่ใช่ในฐานะ "ยาธรรมชาติ" อิสระ

สรุป

ลูทีโอลิน เควอซิติน และอะพิจีนิน แสดงให้เห็นถึงฤทธิ์ต้านเนื้องอกในเซลล์และสัตว์ทดลองที่น่าเชื่อถือ แต่เส้นทางสู่การพัฒนาทางคลินิกยังคงถูกจำกัดด้วยเภสัชจลนศาสตร์และ BBB คลังแสงนี้ประกอบด้วยโซลูชันทางเทคโนโลยีสำหรับการนำส่งและการผสมผสานที่สมเหตุสมผลกับรังสีรักษา/เคมีบำบัดแล้ว ขั้นตอนต่อไปคือการทดลองทางคลินิกและก่อนทางคลินิกที่ออกแบบมาอย่างดีพร้อมไบโอมาร์กเกอร์การตอบสนอง

ที่มา: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E. และคณะ โพลีฟีนอลในอาหาร: ลูทีโอลิน เคอร์ซิติน และอะพิจีนิน เป็นสารที่อาจใช้ในการรักษาเนื้องอกในสมอง (glioma)สารอาหาร 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202