HIV-1 ประกอบชิ้นส่วนต่างๆ อย่างไร: รายละเอียดใหม่เกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีน Gag กับ RNA ของไวรัส

ทีมนักวิทยาศาสตร์นานาชาติจากมหาวิทยาลัยโทคุชิมะและสถาบันโรคติดเชื้อแห่งชาติของญี่ปุ่นได้นำเสนอบทความในFrontiers in Microbiologyเกี่ยวกับกลไกทางโมเลกุลของการบรรจุไวรัสเอชไอวีชนิดที่ 1 (HIV-1) โดยที่ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนโครงสร้าง Gag กับ RNA จีโนม (gRNA) มีบทบาทสำคัญ

รู้จักบรรจุภัณฑ์ของ HIV-1 มากแค่ไหน?

HIV-1 ประกอบด้วยเปลือกนอกที่โปรตีนของไวรัสฝังตัวอยู่ และแกนในที่ควบแน่นซึ่งบรรจุ RNA จีโนมสองชุด โปรตีนแก็ก ซึ่งเป็น "โครงกระดูก" ของไวรัส ทำหน้าที่ควบคุมกระบวนการทั้งหมดของการประกอบอนุภาคไวรัสใหม่:

1. การจับกับเยื่อหุ้มเซลล์: โดเมนปลาย N ของโปรตีนเมทริกซ์ (MA) จะจดจำลิพิดเยื่อหุ้มเซลล์ของโฮสต์โดยเฉพาะ และกำหนดตำแหน่งของ Gag ในตำแหน่งที่ต้องการ
2. การบรรจุ gRNA: บริเวณโดเมน NC (โดเมนนิวคลีโอแคปซิด) ของ Gag จะโต้ตอบกับ "องค์ประกอบ ψ" บน RNA ของไวรัสอย่างเลือกสรร เพื่อให้แน่ใจว่าสาย gRNA จะถูกจับได้อย่างแม่นยำเพียง 2 สาย
3. การรวมตัวหลายเซลล์และการก่อตัวของนั่งร้าน: โดเมน CA (แคปซิด) ส่งเสริมการก่อตัวของวงแหวนแก็กหกมิติที่จัดระเบียบเป็น "โครงตาข่าย" อายุน้อยใต้เยื่อหุ้มพลาสมา
4. การทำให้ไวรัสสุก: หลังจากแยกตัวออกจากเยื่อหุ้มเซลล์แล้ว โปรตีเอสของไวรัสจะ “ตัด” Gag ให้เป็นส่วนประกอบที่สุกงอม (MA, CA, NC และ p6) ซึ่งนำไปสู่การก่อตัวของอนุภาคในรูปแบบติดเชื้อ

ข้อมูลใหม่เกี่ยวกับบทบาทของปฏิสัมพันธ์ Gag–gRNA

บทวิจารณ์นี้เน้นถึงการค้นพบที่สำคัญหลายประการในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา:

• การบรรจุแบบแยกกันของ RNA รูปแบบต่างๆ นอกจาก gRNA แบบเต็มความยาวแล้ว ไวเรียนยังสามารถจับทรานสคริปต์ย่อยจีโนมได้บางส่วน แต่ RNA สายคู่แบบเต็มความยาวที่มีตำแหน่ง ψ จะช่วยสร้างอนุภาคที่สมบูรณ์
• การควบคุมจำนวนแพ็คเกจ จำนวนของโมโนเมอร์ Gag ต่อการก่อตัวของเวสิเคิลนั้นสัมพันธ์กันอย่างแนบแน่นกับการมีอยู่ของ gRNA การขาด gRNA นำไปสู่การสร้างโปรตีนโครงสร้างที่ "ว่างเปล่า" ซึ่งยังไม่เกิดขึ้นจริง
• ปฏิสัมพันธ์ข้ามโดเมน การเชื่อมต่อระหว่างโดเมน NC และ CA ซ้อนทับกับกระบวนการบรรจุ RNA และการประกอบแคปซิด การกลายพันธุ์เพียงเล็กน้อยใน NC นำไปสู่โครงสร้างที่ยังไม่เจริญเต็มที่ ซึ่งไม่สามารถแพร่เชื้อไปยังเซลล์ใหม่ได้

วิธีการและหลักฐาน

ผู้เขียนได้นำข้อมูลจากกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบแช่แข็ง การวิเคราะห์ทางชีวฟิสิกส์ของปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนกับอาร์เอ็นเอ และการทดลองเซลล์กับ Gag เวอร์ชันกลายพันธุ์ วิธีการเหล่านี้ช่วยให้:

• แสดงภาพการเปลี่ยนแปลงโครงร่างของ Gag เมื่อมีการจับกับ gRNA
• เพื่อวัดปริมาณว่าองค์ประกอบ ψ ที่แตกต่างกันส่งผลต่อเสถียรภาพของคอมเพล็กซ์ Gag–RNA อย่างไร
• สาธิตการลดลงของผลผลิตของไวรัสติดเชื้อเมื่อการติดต่อที่สำคัญถูกขัดขวาง ยืนยันถึงความจำเป็นของไวรัสเหล่านี้

มุมมองการบำบัด

การทำความเข้าใจ “กุญแจและแม่กุญแจ” ของโมเลกุล Gag–gRNA ที่แม่นยำจะช่วยเปิดขอบเขตใหม่ในการบำบัดด้วยยาต้านไวรัส:

• ค้นหาสารต้านโมเลกุลขนาดเล็ก ยาที่ป้องกันการจับตัวของโดเมน NC กับองค์ประกอบ ψ อาจหยุดยั้งการแพร่ขยายของไวรัสได้
• การพัฒนาสารยับยั้งเปปไทด์ ชิ้นส่วนสังเคราะห์ที่เลียนแบบตำแหน่ง ψ สามารถ “สกัดกั้น” แก็กก่อนสัมผัสกับ gRNA จริงได้
• แนวทางผสมผสาน การผสมผสานระหว่างสารยับยั้งโปรตีเอสแบบดั้งเดิมและยา "บรรจุภัณฑ์" สามารถให้ผลเสริมฤทธิ์กัน ลดโอกาสการเกิดสายพันธุ์ดื้อยา

บทสรุป

บทความนี้จะขยายความเข้าใจของเราเกี่ยวกับขั้นตอนสุดท้ายของวงจรชีวิตของ HIV-1 ให้เป็นหลักฐานเชิงประจักษ์สำหรับการแทรกแซงที่สร้างสรรค์ นักวิทยาศาสตร์กำลังค่อยๆ ขยับเข้าใกล้การเปลี่ยนรูปแบบการบรรจุ RNA ของไวรัสจากจุดแข็งไปสู่จุดอ่อน ซึ่งอาจเป็นส่วนเสริมที่สำคัญสำหรับกลยุทธ์การต่อต้านไวรัสที่มีอยู่ในปัจจุบัน