หลังการผ่าตัดถุงน้ำดี: จุลินทรีย์และกรดน้ำดีผลักดันลำไส้ไปสู่มะเร็งได้อย่างไร

การผ่าตัดถุงน้ำดี (การผ่าตัดถุงน้ำดี) ถือเป็น "กิจวัตรที่ปลอดภัย" มานานแล้ว แต่งานวิจัยใหม่ในวารสาร Nature Communicationsเผยให้เห็นวิถีทางชีวภาพที่ช่วยอธิบายว่าเหตุใดผู้ป่วยบางรายจึงมีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (CRC) เพิ่มขึ้นหลังการผ่าตัด ประเด็นสำคัญคือ หลังการผ่าตัดถุงน้ำดี จุลินทรีย์และโปรไฟล์ของกรดน้ำดีจะเปลี่ยนแปลงไป ซึ่งจะไปยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณ FXR "คลาย" β-catenin และเร่งการเกิดเนื้องอกในลำไส้ใหญ่ ยิ่งไปกว่านั้น กรดโอเบทิโคลิก (OCA) ซึ่งเป็นสารกระตุ้น FXR ยัง "ทำลาย" ปฏิกิริยาลูกโซ่นี้ในหนูทดลอง

ความเป็นมาของการศึกษา

การผ่าตัดถุงน้ำดีเป็นหนึ่งในการผ่าตัดช่องท้องที่พบบ่อยที่สุดในโลก และเป็นเวลานานที่การผ่าตัดนี้ถูกมองว่าเป็น "กลางทางเมตาบอลิซึม": การกำจัด "แหล่งกักเก็บ" ของน้ำดีออกไป - และเราก็ยังคงมีชีวิตอยู่ต่อไป แต่การสังเกตทางระบาดวิทยาชี้ให้เห็นถึงสิ่งอื่น: ในบางคน ความเสี่ยงของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (CRC) เพิ่มขึ้นหลายปีหลังการผ่าตัด สาเหตุของการเกิดมะเร็งชนิดนี้ยังคงไม่ชัดเจน กรดน้ำดีและจุลินทรีย์ในลำไส้ที่น่าจะมีบทบาทเป็น "ตัวกลาง" ดูเหมือนจะเป็นกรดน้ำดีและจุลินทรีย์ในลำไส้: การผ่าตัดถุงน้ำดีจะเปลี่ยนแปลงจังหวะและองค์ประกอบของน้ำดีที่ไหลเข้าสู่ลำไส้ และส่งผลต่อระบบนิเวศของชุมชนจุลินทรีย์ ซึ่งการอักเสบ อุปสรรค และเส้นทางการส่งสัญญาณเฉพาะที่ในเยื่อบุผิวขึ้นอยู่กับ

กรดน้ำดีไม่ได้เป็นเพียงแค่ “อิมัลซิไฟเออร์” ของไขมันเท่านั้น แต่ยังเป็นโมเลกุลคล้ายฮอร์โมนที่ทำปฏิกิริยากับตัวรับ FXR ซึ่งเป็นตัวรับนิวเคลียร์ และควบคุมการเพิ่มจำนวน การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน และโปรตีนที่ทำหน้าที่กั้นขวาง การเปลี่ยนแปลงของกรดน้ำดีหลังการผ่าตัดถุงน้ำดีในทางทฤษฎีสามารถ “ยับยั้ง” FXR และเปิดทางให้เกิดกระบวนการเพิ่มจำนวนแบบคาสเคด ซึ่งส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการถอดรหัสที่ขึ้นอยู่กับ β-catenin ในขณะเดียวกัน การเปลี่ยนแปลงในน้ำดีจะคัดเลือกสายพันธุ์ที่ต้านทานเกลือน้ำดี (เช่นRuminococcus gnavus ) และยับยั้งแบคทีเรียคอมเมนซัลที่ “อ่อนโยน” กว่า (เช่นBifidobacterium breve ) ซึ่งจะดึงโปรไฟล์เมตาบอไลต์ไปยังกรดน้ำดีคอนจูเกต (GUDCA/TUDCA) ที่มีผลในการส่งสัญญาณที่แตกต่างกัน

จนกระทั่งบทความนี้ ปริศนายังไม่เชื่อมโยงกัน: มีความเชื่อมโยงและชิ้นส่วนเชิงกลไกที่แตกต่างกัน แต่ขาด "สะพาน" โดยตรงจากการผ่าตัด ผ่านจุลินทรีย์และกรดน้ำดี ไปสู่การเร่งการก่อมะเร็งลำไส้ใหญ่ ผู้เขียน Nature Communicationsเชื่อมโยงจุดต่างๆ เข้าด้วยกัน: พวกเขาแสดงให้เห็นว่าการผ่าตัดถุงน้ำดีเพิ่มการก่อมะเร็งในหนู จุลินทรีย์และแหล่งกรดน้ำดีที่เปลี่ยนแปลงในผู้ป่วยหลังการผ่าตัดสามารถจำลองผลกระทบนี้เมื่อถ่ายโอนไปยังแบบจำลอง และจุดเชื่อมโยงสำคัญคือการยับยั้งสัญญาณ FXR ด้วยการสลายสารประกอบเชิงซ้อนกับ β-catenin ยิ่งไปกว่านั้น การกระตุ้น FXR ด้วยยาด้วยกรดโอเบทิโคลิก ซึ่งเป็นตัวกระตุ้น ยังขัดขวางกระบวนการย่อยแบบคาสเคดและลดการเติบโตของเนื้องอกในแบบจำลอง

บริบทเชิงปฏิบัติยังคงไม่ชัดเจน: กลุ่มประชากรมนุษย์มีจำนวนน้อย และหนูทดลองจำลองไม่ได้เลียนแบบ CRC ในมนุษย์ได้อย่างสมบูรณ์ แต่การผ่าตัดถุงน้ำดี → ภาวะ dysbiosis/กรดน้ำดี → ↓FXR → ↑β-catenin วิถีนี้ให้คำอธิบายสำหรับสัญญาณทางระบาดวิทยาที่มีมายาวนาน และสรุปเป้าหมายที่สามารถทดสอบได้ ตั้งแต่การคัดกรองและการแทรกแซงไมโครไบโอม ไปจนถึงการป้องกันด้วยเคมีบำบัดที่กำหนดเป้าหมาย FXR ในการทดลองทางคลินิก

สิ่งที่สำคัญที่สุดโดยสรุป

• ในหนูทดลองสองกลุ่ม (AOM/DSS และ APC^min/+) การผ่าตัดถุงน้ำดีเพิ่มโอกาสการเกิดเนื้องอก: พบว่ามีจุดโฟกัสมากขึ้น สัดส่วนของดิสพลาเซียระดับสูงและอะดีโนคาร์ซิโนมาสูงขึ้น การทำงานของเกราะป้องกันลดลง (↓ZO-1, Occludin) และการอักเสบเพิ่มขึ้น (↑IL-1β, TNF-α)
• ในมนุษย์หลังการผ่าตัด (n=52) และในแบบจำลองเมาส์คู่ขนาน พบว่า Bifidobacterium breve ลดลงและ Ruminococcus gnavus เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็น 2 สายพันธุ์ที่มีผลตรงกันข้ามต่อการก่อเนื้องอก
• กลุ่มของกรดน้ำดีมีการเปลี่ยนแปลง: ในผู้ป่วย ↑รูปแบบคอนจูเกต; GUDCA (ในมนุษย์) และ TUDCA (ในหนู) มีความโดดเด่นเป็นพิเศษ
• การปลูกถ่ายอุจจาระของผู้ป่วยที่ผ่าตัดถุงน้ำดีเข้าไปในหนูทำให้จำนวนและ "ความร้ายแรง" ของเนื้องอกเพิ่มขึ้น การอยู่ร่วมกันและการตั้งถิ่นฐานแบบเดี่ยวยืนยันบทบาทของจุลินทรีย์
• กลไก: การสะสม GUDCA/TUDCA → การยับยั้ง FXR → การสลายตัวของคอมเพล็กซ์ FXR/β-catenin → การเพิ่มการแสดงออกของ β-catenin/TCF4 → MYC → การเร่ง CRC สารกระตุ้น FXR (OCA) จะ “ขจัด” ผลกระทบดังกล่าว

หลังจากการผ่าตัดเอาถุงน้ำดีออก น้ำดีจะเข้าสู่ลำไส้แตกต่างกันออกไป คือ ในปริมาณเล็กน้อยและบ่อยครั้งขึ้น น้ำดีจะไปเลี้ยงจุลินทรีย์ที่ต้านทานน้ำดี (เช่นR. gnavus ) และยับยั้งจุลินทรีย์ที่ "อ่อนไหว" (เช่นB. breve ) แบคทีเรียบางชนิดใช้ 7β-HSDH เพื่อสร้าง TUDCA/GUDCA ในขณะที่แบคทีเรียบางชนิด เช่นB. breveจะสลายกรดน้ำดีผ่าน BSH ผลก็คือ "ค็อกเทล" ของกรดน้ำดีที่เปลี่ยนไปจะยับยั้ง FXR (ตัวรับนิวเคลียสสำหรับกรดน้ำดีในลำไส้/ตับ) และวิถี β-catenin ก็ได้เปรียบ

วิธีการทดสอบ (ทีละขั้นตอน)

• AOM/DSS และ APC^min/+: มีเนื้องอก/รอยโรคที่รุนแรงมากขึ้นหลังการผ่าตัด ได้รับการยืนยันด้วยการส่องกล้องลำไส้ใหญ่ การตรวจชิ้นเนื้อ Ki-67 โปรตีนกั้น และเครื่องหมาย CEA/CA19-9
• ยาปฏิชีวนะ → FMT: หลังจาก "การลดจำนวนจุลินทรีย์" แล้ว การปลูกถ่ายอุจจาระจากผู้ป่วยที่ผ่าตัดถุงน้ำดีทำให้เกิดมะเร็งรุนแรงกว่าการปลูกถ่ายจากผู้บริจาคที่มีสุขภาพดี
• การตั้งอาณานิคมเดี่ยว: B. breveลดลงและR. gnavusเพิ่มการเกิดเนื้องอก; ความต้านทานของ R. gnavusต่อเกลือน้ำดีได้รับการยืนยันในหลอดทดลอง
• เมตาจีโนมิกส์และเมตาโบโลมิกส์: ในมนุษย์ ↓α-diversity; สปีชีส์สัญญาณ - B. breve (ด้านล่าง) และR. gnavus (ด้านบน) ในอุจจาระ/ซีรัม - เปลี่ยนเป็น GUDCA/TUDCA และ ↑ สัดส่วนของกรดคอนจูเกต
• ชีวเคมีของเอนไซม์: กิจกรรมของ BSH ( B. breve ) และ 7β-HSDH ( R. gnavus ) เกี่ยวข้องกับระดับ GUDCA/TUDCA; สารยับยั้งทางเภสัชวิทยาและการเติมกรดเองก็ทำให้ความรุนแรงของแบบจำลองเปลี่ยนแปลงไป
• โมเลกุล: RNA-seq และ co-IP แสดงให้เห็นว่า GUDCA/TUDCA ทำลายคอมเพล็กซ์ FXR/β-catenin ส่งผลให้การถอดรหัสของเป้าหมาย β-catenin เพิ่มขึ้น OCA ช่วยต่อต้านสิ่งนี้

บันทึกทางคลินิกมีความระมัดระวัง ในกลุ่มประชากรขนาดเล็ก (52 รายหลังผ่าตัด เทียบกับกลุ่มควบคุม 45 ราย) มีผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก 2 ราย ระหว่างการติดตามผลที่ 4 และ 6 ปีหลังการผ่าตัดถุงน้ำดี ความแตกต่างนี้ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ แต่ "แผนที่นำทาง" เชิงกลไกของจุลินทรีย์และกรดน้ำดีอธิบายได้ว่าทำไมความเสี่ยงของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักหลังการผ่าตัดจึงดูสูงขึ้นในการวิเคราะห์อภิมานขนาดใหญ่

สิ่งนี้อาจหมายถึงอะไรสำหรับการปฏิบัติ (โดยไม่ต้อง "รักษาตัวเอง" ในตอนนี้):

• สำหรับผู้ป่วยหลังการผ่าตัดถุงน้ำดี ให้ปฏิบัติตามแนวทางการตรวจคัดกรองมะเร็งลำไส้ใหญ่แบบมาตรฐาน (การส่องกล้องลำไส้ใหญ่ตามอายุ/ความเสี่ยง) และหารือเกี่ยวกับปัจจัยส่วนบุคคลกับแพทย์ของคุณ
• นักวิจัยและแพทย์ควรพิจารณาแกนไมโครไบโอต้า-กรดน้ำดี-FXR เป็นเป้าหมายในการป้องกัน/บำบัด สารกระตุ้น FXR (เช่น OCA) แสดงให้เห็นผลการป้องกันในหนู แต่ RCT จำเป็นสำหรับมนุษย์
• แนวทางการรับประทานอาหาร/ไมโครไบโอม (โปรไบโอติกเฉพาะสายพันธุ์ เช่นB. breve ) ดูเหมือนจะสมเหตุสมผล แต่ยังไม่มีหลักฐานใดที่จะแนะนำแนวทางดังกล่าว

ข้อจำกัดที่ผู้เขียนพูดถึงอย่างตรงไปตรงมา

• ส่วนของมนุษย์มีน้อย ความแตกต่างใน CRR ไม่ได้มีนัยสำคัญ
• เมาส์จำลอง (AOM/DSS, APC^min/+) ไม่สามารถจำลอง CRC ของมนุษย์ได้อย่างสมบูรณ์
• ความแตกต่างของสายพันธุ์ในกรดน้ำดี (ในมนุษย์ รูปแบบไกลซีนพบได้บ่อยกว่า ในหนู รูปแบบทอรีน) ทำให้การถ่ายโอนข้อสรุปมีความซับซ้อน
• จุดแทรกแซง (โปรไบโอติก สารยับยั้งเอนไซม์ สารกระตุ้น FXR) ต้องมีการทดลองทางคลินิกเพื่อความปลอดภัยและประสิทธิผล

สรุป

งานวิจัยนี้ได้ไขปริศนาได้อย่างกระจ่างชัด: หลังจากการผ่าตัดถุงน้ำดีออก ภาวะ dysbiosis + การเปลี่ยนแปลงของกรดน้ำดี → การยับยั้ง FXR → การเติบโตของเนื้องอกในลำไส้เร็วขึ้น นี่ไม่ใช่เหตุผลที่ต้องตื่นตระหนก แต่เป็นเหตุผลที่ต้องมีการคัดกรองอย่างเหมาะสมและการศึกษาทางคลินิกใหม่ๆ เกี่ยวกับการปรับเปลี่ยนแกน "microbiota-bile acids-FXR"

ที่มา: Tang B. และคณะภาวะจุลินทรีย์ในลำไส้ผิดปกติจากการผ่าตัดถุงน้ำดีทำให้การเกิดเนื้องอกในลำไส้ใหญ่และทวารหนักรุนแรงขึ้น Nature Communications (เผยแพร่เมื่อ 16 สิงหาคม 2568) https://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8