“การอดอาหารไม่เหมือนกันสำหรับทุกคน”: การอดอาหาร 48 ชั่วโมงปรับโครงสร้างระบบภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกันในคนผอมและคนอ้วนอย่างไร

การอดอาหารระยะสั้นสามารถ “เปลี่ยน” ระบบภูมิคุ้มกันไปสู่โหมดการอักเสบที่น้อยลงได้หรือไม่? นักวิจัยจาก UBC Okanagan, UCSF และ Stanford ได้ทำการทดลองแบบควบคุม โดยให้ผู้ใหญ่ 32 คน (16 คนเป็นโรคอ้วน และ 16 คนไม่เป็นโรคอ้วน แบ่งเท่าๆ กันระหว่างชายและหญิง) อดอาหาร 48 ชั่วโมง พร้อมวัดค่าเมแทบอลิซึม คีโตน และการทำงานของเซลล์ทีซ้ำๆ ผลลัพธ์คือ คนอ้วนมีปัจจัยกระตุ้นคีโตซิสที่อ่อนแอกว่า การแปลงเซลล์ทีเป็นไขมันเพื่อใช้เป็นพลังงานที่แย่กว่า และมีการเปลี่ยนแปลงสมดุลของสัญญาณต้านการอักเสบเป็นสัญญาณกระตุ้นการอักเสบที่น้อยลง นั่นคือ “การรีเซ็ต” ของระบบภูมิคุ้มกันเมแทบอลิซึมลดลง

ความเป็นมาของการศึกษา

การอดอาหารและการอดอาหารเป็นช่วงๆ กลายเป็นกลยุทธ์ที่ได้รับความนิยมในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาเพื่อ "รีเซ็ต" การเผาผลาญและลดการอักเสบ แนวทางนี้สอดคล้องกับหลักชีววิทยา กล่าวคือ เมื่อพลังงานไม่เพียงพอ ร่างกายจะเปลี่ยนจากกลูโคสเป็นกรดไขมันและคีโตน (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง β-hydroxybutyrate, BHB) คีโตนไม่เพียงแต่เป็นพลังงานสำหรับสมองและกล้ามเนื้อเท่านั้น แต่ยังเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณอีกด้วย โดยสามารถยับยั้งกระบวนการอักเสบแบบต่อเนื่อง (เช่น ผ่าน NLRP3) และเปลี่ยนแปลงเครื่องหมาย epigenetic ในเซลล์ภูมิคุ้มกัน (β-hydroxybutylation ของไลซีน, Kbhb) ในระดับคลินิก สิ่งนี้สัมพันธ์กับ "การสงบ" การอักเสบระดับต่ำและการปรับปรุงความไวของอินซูลิน

อย่างไรก็ตาม การตอบสนองต่อการอดอาหารจะแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล โรคอ้วนมีลักษณะเฉพาะคือความยืดหยุ่นของระบบเผาผลาญที่เปลี่ยนแปลงได้ยาก นั่นคือการเปลี่ยนจากคาร์โบไฮเดรตเป็นไขมันภายใต้สภาวะที่ร่างกายขาดแคลอรี การเผาผลาญที่ “แข็ง” เช่นนี้ไม่เพียงแต่ส่งผลต่อตับและกล้ามเนื้อเท่านั้น แต่ยังส่งผลต่อเซลล์ภูมิคุ้มกันด้วย เซลล์ทีลิมโฟไซต์ เพื่อที่จะเปลี่ยนการทำงาน (จากการกระตุ้นการอักเสบเป็นการควบคุม) หรือเพื่อรับมือกับสภาวะกดดัน จำเป็นต้องเปลี่ยนวิถีพลังงาน เช่น เพิ่มการออกซิเดชันของกรดไขมัน และปรับไมโทคอนเดรีย หากการเปลี่ยนนี้ “แน่น” การตอบสนองต้านการอักเสบต่อการอดอาหารอาจอ่อนแอลง

นอกจากนี้ยังมีบริบททางภูมิคุ้มกันด้วย โรคอ้วนมักมาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงไปสู่ฟีโนไทป์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (เช่น Th17/Tc17 และไซโตไคน์อย่าง IL-17) และการเพิ่มขึ้นของคีโมไคน์ (MCP-1) ซึ่งดึงดูดโมโนไซต์ไปยังเนื้อเยื่อ ในทางทฤษฎี ภาวะคีโตซิสและสัญญาณที่เกี่ยวข้องน่าจะ "ลด" ภูมิหลังนี้ลง แต่หากระดับ BHB ระหว่างการอดอาหารเพิ่มขึ้นปานกลาง และอนุพันธ์ของมัน (รวมถึง Kbhb) ก่อตัวแย่ลง สัญญาณ "เบรก" ของภูมิคุ้มกันจะเงียบลง ดังนั้นจึงมีสมมติฐานว่าการอดอาหารระยะสั้นในคนอ้วนจะให้ประโยชน์ทางภูมิคุ้มกันเมตาบอลิซึมในระดับเล็กน้อยกว่า

สุดท้ายนี้ ความท้าทายเชิงวิธีการ: ข้อมูลส่วนใหญ่เป็นประชากรแบบผสม การสังเกตระยะสั้น และเครื่องหมายตัวแทน ทำให้ยากที่จะเข้าใจว่าอะไรกำลังเปลี่ยนแปลงไปบ้าง - การเผาผลาญอาหารแบบระบบ ไมโทคอนเดรียของเซลล์ที โปรไฟล์ไซโตไคน์ - และสิ่งเหล่านี้เปลี่ยนแปลงไปตามลักษณะฟีโนไทป์อย่างไร (น้ำหนักปกติเทียบกับโรคอ้วน เพศ อายุ) โปรโตคอลเชิงกลไกควบคุมที่มีระยะเวลาการอดอาหารคงที่ การวัดคีโตนซ้ำๆ การตรวจทางเดินหายใจด้วยเซลล์ภูมิคุ้มกัน และการตรวจกลุ่มไซโตไคน์ เป็นสิ่งจำเป็นเพื่อแยกผลกระทบทั่วไปของการอดอาหารออกจากความแตกต่างเฉพาะลักษณะฟีโนไทป์ และเพื่อระบุผู้ที่ได้รับประโยชน์และวิธีที่แนวทางนี้ได้รับประโยชน์อย่างแท้จริง

ตรวจสอบอะไรบ้าง?

• การออกแบบ: 48 ชั่วโมงไม่มีแคลอรี่; เยี่ยมและเก็บตัวอย่างเลือดเมื่อเริ่มต้น 24 และ 48 ชั่วโมง
• เครื่องหมายระบบ: ค่าสัมประสิทธิ์การหายใจ (RER), กรดไขมันอิสระ, β-ไฮดรอกซีบิวทิเรต (BHB), คอนจูเกต BHB-กรดอะมิโน, กลูโคส, อินซูลิน, เลปติน
• ระดับเซลล์:
  • การหายใจไมโตคอนเดรียของเซลล์ T (รวมถึงสัดส่วนของอ็อกฟอส “ไขมัน”)
  • ชนิดย่อยของเซลล์ T (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • การแสดงออกของ CD4/CD8 การหลั่ง IFN-γ และ IL-17
  • พลาสมาไซโตไคน์ (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1RA, FGF-21)

ผลการค้นพบที่สำคัญ

• ภาวะคีโตซิสลดลงในภาวะอ้วน การเพิ่มขึ้นของ BHB กรดอะมิโนคอนจูเกต และไลซีน β-ไฮดรอกซีบิวทิเลชัน (Kbhb) ในกลุ่มที่เป็นโรคอ้วนนั้นอ่อนกว่า แม้จะมีการเปลี่ยนแปลงไปสู่การออกซิเดชันของไขมันในระดับร่างกายที่คล้ายคลึงกัน
• ไม่ใช่ทุกคนที่จะเปลี่ยนมาใช้ไขมันเป็นเซลล์ที ในผู้ที่มีรูปร่างผอม เซลล์ทีจะเพิ่มสัดส่วนของการหายใจแบบออกซิเดชันของไขมัน แต่กลับไม่เพิ่มในผู้ที่มีภาวะอ้วน
• โปรไฟล์การอักเสบมีเสถียรภาพมากขึ้น ในเลือดของคนอ้วนมี Th17 มากขึ้นและการหลั่ง IL-17 สูงขึ้น (โดยเฉพาะ Tc17 ที่เป็นพิษต่อเซลล์) และการเปลี่ยนแปลงของไซโตไคน์ที่ต้านการอักเสบเป็นไซโตไคน์ที่กระตุ้นการอักเสบระหว่างการอดอาหารมีน้อยลง
• ตัวเลขที่ต้องจำ:
  • MCP-1 ลดลงในบุคคลทุกราย (≈-27% ในบุคคลผอมและ ≈-22% ในบุคคลอ้วน) แต่ยังคงสูงกว่าในบุคคลอ้วน
  • GDF-15 +38% หลังอดอาหารในผู้ที่มีรูปร่างผอม ไม่มีการเปลี่ยนแปลงในผู้ที่มีรูปร่างอ้วน
  • IL-8 ↑ เพิ่มขึ้น 7% ในกลุ่มที่ผอม และ ↓ เพิ่มขึ้น 13% ในกลุ่มที่เป็นโรคอ้วน

มันหมายถึงอะไร

โดยทั่วไปแล้ว การอดอาหารจะทำให้ร่างกายเปลี่ยนมาใช้ไขมันและคีโตน พร้อมกับ “สงบ” ระบบภูมิคุ้มกันไปพร้อมๆ กัน แต่ในภาวะอ้วน กลไกทั้งสองนี้จะทำงานได้ไม่ดีนัก กล่าวคือ คีโตนจะเพิ่มขึ้นน้อยลง และเซลล์ทีจะไม่เข้าสู่โหมด “ไขมัน” ในระดับเดียวกัน ซึ่งมักสัมพันธ์กับการอักเสบที่ลดลง ดังนั้น การอดอาหารระยะสั้นจึงไม่ใช่สวิตช์การอักเสบแบบสากล การตอบสนองขึ้นอยู่กับลักษณะทางกายภาพพื้นฐาน

กลไกเล็กๆ น้อยๆ - ทำไมถึงมีคีโตนอยู่ที่นี่?

• BHB ไม่เพียงแต่เป็น "เชื้อเพลิง" เท่านั้น แต่ยังเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณอีกด้วย โดยสามารถยับยั้งกระบวนการอักเสบ (เช่น NLRP3) และเชื่อมโยง epigenetics ใหม่ผ่านการดัดแปลง เช่น Kbhb
• หากการเจริญเติบโตของ BHB และอนุพันธ์อ่อนแอลง “สัญญาณในการปลดอาวุธ” ระบบภูมิคุ้มกันก็จะเงียบลง ซึ่งเป็นคำอธิบายที่สมเหตุสมผลสำหรับโปรไฟล์การอักเสบที่คงอยู่ยาวนานขึ้นในโรคอ้วนท่ามกลางภูมิหลังของการอดอาหาร

ที่ยังคงเห็น “ข้อดี” ของโพสต์นี้อยู่

• MCP-1 น้อยลง - ในทุกกลุ่ม นั่นคือ การเคลื่อนที่ทางเคมีของโมโนไซต์ลดลง
• การเปลี่ยนแปลงเชิงระบบไปสู่เชื้อเพลิงไขมัน (ตาม RER) กำลังเกิดขึ้นกับทุกคนเช่นกัน
• สำหรับไซโตไคน์บางชนิด (เช่น GDF-15) ผู้ที่มีรูปร่างผอมจะแสดงการตอบสนองที่เด่นชัด ซึ่งอาจเป็นเครื่องหมายของการปรับตัวต่อความเครียดด้านพลังงาน

ข้อสรุปเชิงปฏิบัติ

• การอดอาหารเป็นเครื่องมือเดียวกันสำหรับร่างกายทุกประเภท: ในกรณีที่เป็นโรคอ้วน การเพิ่มขึ้นของภูมิคุ้มกันและการเผาผลาญอาจน้อยกว่า
• เมื่อใช้ร่วมกันอย่างชาญฉลาด: การออกกำลังกาย การนอนหลับ การขาดแคลอรี และคุณภาพอาหารเป็นปัจจัยที่ช่วยเพิ่มความยืดหยุ่นของการเผาผลาญและอาจช่วยเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อการอดอาหาร
• บริบททางการแพทย์มีความสำคัญ: การอดอาหาร 48 ชั่วโมงเป็นเพียงขั้นตอนการวิจัยเท่านั้น ข้อจำกัดในระยะยาวใดๆ ควรปรึกษากับแพทย์เท่านั้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากคุณเป็นโรคเบาหวาน โรคหลอดเลือดหัวใจ หรือกำลังรับประทานยาอยู่ (การศึกษาที่ลงทะเบียน: NCT05886738)

การศึกษาได้ดำเนินการอย่างไร

• ผู้เข้าร่วม: 32 คน (กลุ่มละ 16 คน มีดัชนีมวลกายปกติและอ้วน 8/8)
• โปรโตคอล: อาหารเช้าแบบมาตรฐาน → การวัด → อดอาหาร 24 ชั่วโมง → การวัด → อดอาหาร 48 ชั่วโมง → การวัด
• วิธีการ: การวัดปริมาณความร้อนทางอ้อม; การตรวจวัดมวลสารคอนจูเกต BHB; การตรวจวัดภูมิคุ้มกัน Kbhb (PBMC); การวัดการหายใจของเซลล์ T ความละเอียดสูง; การวัดการไหลของไซโตเมทรีชนิดย่อย; แผงมัลติเพล็กซ์ไซโตไคน์

ข้อจำกัด

• ขนาดตัวอย่างและรูปแบบ 48 ชั่วโมงเป็นงานเชิงกลไก ไม่ใช่ผลลัพธ์ทางคลินิก
• กลุ่มที่เป็นโรคอ้วนจะมีอายุมากกว่าโดยเฉลี่ย ผู้เขียนได้นำข้อมูลนี้มาพิจารณาทางสถิติ แต่อาจมีปัจจัยสับสนที่เหลืออยู่ได้
• จำเป็นต้องมีการวิจัยเกี่ยวกับวิธีการเปลี่ยนแปลงโปรโตคอล (ระยะเวลา โภชนาการระหว่างตอน การออกกำลังกาย) เพื่อให้การตอบสนองเท่าเทียมกันในผู้ที่เป็นโรคอ้วน

ความคิดเห็นของผู้เขียน

นักวิจัยเน้นย้ำว่าการอดอาหาร 48 ชั่วโมงในงานวิจัยของพวกเขาเป็นการทดสอบความเครียดเชิงกลไก ไม่ใช่โปรโตคอลการรักษา เป้าหมายคือการทำความเข้าใจว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันเปลี่ยนไปสู่โหมด “ไขมัน-คีโตน” ได้เร็วแค่ไหนและในระดับใด และเหตุใดการตอบสนองนี้จึงเงียบลงในกลุ่มคนอ้วน ข้อสรุปของผู้เขียนนั้นชัดเจน: การอดอาหารไม่ใช่การเปลี่ยนการอักเสบแบบสากล ฟีโนไทป์เริ่มต้น (โรคอ้วน/ปกติ) เป็นตัวกำหนดขอบเขตของการเปลี่ยนแปลงทางภูมิคุ้มกันเมตาบอลิซึมอย่างมาก

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ทีมวิจัยพบว่าผู้เข้าร่วมที่มีภาวะอ้วนมีระดับเบต้า-ไฮดรอกซีบิวไทเรตและอนุพันธ์เพิ่มขึ้นน้อยกว่า การเพิ่มขึ้นของออกซิเดชันกรดไขมันในเซลล์ทีลดลง และมีการเปลี่ยนแปลงของโปรไฟล์ไซโตไคน์ที่เด่นชัดน้อยกว่า สิ่งนี้สอดคล้องกับแนวคิดเรื่องความไม่ยืดหยุ่นของระบบเผาผลาญ และชี้ให้เห็นว่าเหตุใดการอดอาหารแบบเดียวกันจึงให้ผลทางคลินิกที่แตกต่างกันในแต่ละคน

สิ่งนี้หมายถึงอะไรในทางปฏิบัติ - ตามที่ผู้เขียนกล่าวไว้:

• การปรับแต่งส่วนบุคคลมากกว่า "ขนาดเดียวเหมาะกับทุกคน": โปรโตคอลการอดอาหารอาจต้องได้รับการปรับแต่งให้เหมาะกับลักษณะทางกายภาพ (โรคอ้วน อายุ เพศ) และรวมเข้ากับปัจจัยที่เพิ่มความยืดหยุ่นของการเผาผลาญ (การนอนหลับ การออกกำลังกาย คุณภาพการรับประทานอาหาร)
• ไบโอมาร์กเกอร์มีความสำคัญมากกว่าทฤษฎี: เป็นเรื่องสมเหตุสมผลที่จะตรวจสอบคีโตน พลวัตของมาร์กเกอร์การอักเสบ และตัวบ่งชี้การทำงานของเซลล์ T อย่างเป็นรูปธรรม แทนที่จะพึ่งพาความรู้สึกว่า "เริ่มอดอาหารแล้ว"
• หากปราศจากความโรแมนติกทางการแพทย์ การอดอาหารเป็นเวลานานไม่ใช่ยารักษาโรคทุกชนิดและไม่ใช่การทดแทนการบำบัด ในบางคน การเปลี่ยนแปลงที่คาดว่าจะเกิดขึ้นในการต่อต้านการอักเสบอาจมีเพียงเล็กน้อย

ทิศทางที่ผู้เขียนเรียกว่าขั้นตอนต่อไปคือ:

• ตรวจสอบว่าระยะเวลา/ความถี่ของการจำกัดและการผสมผสานแบบใด (เช่น การออกกำลังกายก่อนหรือระหว่างการอดอาหาร) ที่จะช่วยเพิ่มคีโตซิสและ "ปรับสมดุล" การเผาผลาญภูมิคุ้มกันโดยเฉพาะในภาวะอ้วน
• เพื่อประเมินบทบาทของเครื่องหมาย epigenetic (β-hydroxybutylation) ในฐานะ "ความทรงจำ" ของความเครียดทางพลังงานและความเชื่อมโยงกับการลดการอักเสบอย่างยั่งยืน
• ขยายการออกแบบไปสู่กลุ่มตัวอย่างที่ใหญ่ขึ้นและหลากหลายมากขึ้น รวมถึงผู้ที่มีโรคร่วม เพื่อทำความเข้าใจว่าการอดอาหารให้ประโยชน์ที่เป็นรูปธรรมและมีความหมายสำหรับใครและภายใต้เงื่อนไขใด

บทสรุป

การอดอาหารกระตุ้นให้เกิด “โหมดไขมัน-คีโตน” ในคนส่วนใหญ่ และสามารถลดการอักเสบได้ แต่ในภาวะอ้วน การตอบสนองนี้จะไม่ชัดเจนนัก กล่าวคือ มีคีโตนและอนุพันธ์ส่งสัญญาณน้อยลง การตอบสนองของเซลล์ทีไมโทคอนเดรียมีความยืดหยุ่นน้อยลง และรูปแบบการอักเสบที่คงอยู่ยาวนานขึ้น ซึ่งหมายความว่ากลยุทธ์ “อดอาหารเพื่อรักษาการอักเสบ” จำเป็นต้องปรับเปลี่ยนให้เหมาะสมกับแต่ละบุคคล โดยคำนึงถึงกลไกการเผาผลาญภูมิคุ้มกันที่เป็นพื้นฐาน และอาจต้องอาศัยการสนับสนุนจากการออกกำลังกาย การนอนหลับ และการรับประทานอาหาร

ที่มา: Neudorf H. และคณะการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและการเผาผลาญที่เปลี่ยนแปลงไปต่อการอดอาหารในมนุษย์ที่เป็นโรคอ้วน iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872