การกำหนดเป้าหมายม้าม: วิธีใหม่ในการนำส่งยาสำหรับโรคลูปัส

มหาวิทยาลัยฮูสตันได้พัฒนาแนวคิดการนำส่งยาเฉพาะที่ม้ามสำหรับโรคลูปัสเอริทีมาโทซัสชนิดระบบ (SLE) ทีมวิศวกรชีวการแพทย์ เทียนฝู่ หวู่ ได้รับรางวัล Impact Award มูลค่า 1 ล้านดอลลาร์สหรัฐจากกระทรวงกลาโหมสหรัฐฯ เพื่อสร้างอนุภาคนาโนลิพิดที่ “มุ่งเป้า” ไปที่ม้าม อนุภาคเหล่านี้จะถูกดัดแปลงด้วยแมนโนสเพื่อให้จับกับตัวรับแมนโนสบนเซลล์ภูมิคุ้มกันในม้าม ได้แก่ เซลล์บี เซลล์เดนไดรต์พลาสมาไซตอยด์ และเซลล์แมคโครฟาจ แนวคิดคือการปรับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันตรงจุดที่มันลุกลาม แทนที่จะ “กดภูมิคุ้มกัน” ทั่วร่างกาย

ความเป็นมาของการศึกษา

โรคซิสเต็มิก ลูปัส เอริทีมาโทซัส (SLE) เป็นโรคภูมิต้านตนเองแบบหลายระบบ ที่มีสาเหตุมาจากเซลล์บีที่ถูกกระตุ้นอัตโนมัติและการตอบสนองของอินเตอร์เฟอรอน (IFN) โดยเฉพาะอย่างยิ่งการสร้าง IFN-α โดยเซลล์เดนไดรต์พลาสมาไซต์ (pDC) แกนเหล่านี้ ได้แก่ เซลล์บีและอินเตอร์เฟอรอน เป็นเป้าหมายการรักษาหลักในปัจจุบัน (เบลิมูแมบต่อต้านการกระตุ้นเซลล์บี และอะนิโฟรลูแมบต่อต้านตัวรับ IFN-α) แต่ประสิทธิภาพของยาเหล่านี้ยังจำกัดอยู่เนื่องจากความหลากหลายของโรคและค่าใช้จ่ายของการรักษาภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบระบบ

“โหนด” สำคัญของการเกิดโรคคือม้าม: ฟอลลิเคิลและบริเวณขอบจะรวมตัวกันที่นี่ ศูนย์กลางการสร้างเซลล์ต้นกำเนิดภูมิคุ้มกันตนเองที่เกิดขึ้นเองจะก่อตัวขึ้น เซลล์ pDC จะสะสม และเกิด “การป้อน” การตอบสนองของเซลล์บีที่ผิดปกติ ดังนั้น ม้ามจึงไม่ใช่แค่อวัยวะ “ผู้สังเกตการณ์” เท่านั้น แต่ยังเป็นระยะที่กำลังทำงานในการสร้างออโตแอนติบอดี ซึ่งเป็นจุดที่ผลกระทบต่อระบบต่างๆ เกิดขึ้น ผลกระทบเฉพาะจุดต่อเซลล์ในม้ามในทางทฤษฎีสามารถดับ “ประกายไฟ” ของโรคก่อนที่จะลุกลามไปทั่วร่างกาย

ในเชิงเทคโนโลยี แนวทางแบบกำหนดเป้าหมายดังกล่าวเป็นไปได้ด้วยความก้าวหน้าของอนุภาคนาโนลิพิด (LNPs) และการกำหนดเป้าหมายตัวรับแมนโนส (MR/CD206) ซึ่งแสดงออกบนแมคโครฟาจและเซลล์เดนไดรต์ การดัดแปลงอนุภาคด้วยแมนโนสช่วยเพิ่มการดูดซึมโดยเซลล์ที่มี CD206 และการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของลิพิดช่วย “เปลี่ยน” การเคลื่อนที่ของ LNP ไปยังม้าม คอนจูเกต/อนุภาคนาโนที่กำหนดเป้าหมายแมนโนสได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถขนส่ง RNA ไปยังแมคโครฟาจ/DCs ได้อย่างมีประสิทธิภาพ และการรวมลิพิดจำเพาะเข้าไปช่วยเพิ่มการสะสมในม้าม

ด้วยเหตุนี้ คณะนักวิจัยจากมหาวิทยาลัยฮูสตันจึงได้เสนอและได้รับทุนสนับสนุนสำหรับระบบนำส่งยาเฉพาะม้ามสำหรับโรค SLE เป็นครั้งแรก นั่นคือ LNP ที่ได้รับการดัดแปลงด้วยแมนโนส ซึ่งมุ่งเป้าไปที่เซลล์บีในม้าม เซลล์ pDC และเซลล์แมคโครฟาจ แนวคิดนี้คือการปรับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันเฉพาะที่ ลดอุบัติการณ์การกำเริบของโรค และลดความเสี่ยงต่อผลข้างเคียงของระบบต่างๆ เมื่อเทียบกับภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบกว้างๆ หรือภาวะพร่องเซลล์บีทั้งหมด หากแนวคิดนี้ได้รับการพิสูจน์ในการศึกษาก่อนทางคลินิกและในระยะเริ่มต้น จะเป็นก้าวสำคัญสู่กลยุทธ์เฉพาะอวัยวะสำหรับการรักษาโรคภูมิต้านตนเอง

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

การรักษาโรค SLE ในปัจจุบันมักเป็นการประนีประนอมระหว่างการควบคุมโรคกับค่าใช้จ่ายจากการติดเชื้อ ภาวะเซลล์เม็ดเลือดขาวต่ำ ความเป็นพิษต่ออวัยวะ และความเสียหายสะสม ม้ามเป็น "ผู้พิทักษ์กระแสเลือด" ตัวกรอง และแหล่งสะสมของลิมโฟไซต์ จึงมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเกิดโรคลูปัส การเปลี่ยนความสนใจไปที่อวัยวะต้นทางอาจช่วยลดผลข้างเคียงของระบบและควบคุมการกำเริบของโรคได้ดีขึ้น

มันควรจะทำงานอย่างไร

• แพลตฟอร์ม: อนุภาคนาโนลิพิด (LNPs) เป็นที่รู้จักกันดีจากวัคซีน mRNA
• การกำหนดเป้าหมาย: แมนโนสบนพื้นผิวอนุภาคสำหรับการจับแบบกำหนดเป้าหมายกับตัวรับแมนโนสในม้าม
• เป้าหมายของเซลล์: เซลล์ B, pDC และแมคโครฟาจเป็นตัวขับเคลื่อนหลักของการตอบสนองภูมิคุ้มกันตนเองใน SLE
• เป้าหมาย: การปรับภูมิคุ้มกันแบบเลือกสรรในม้ามแทนการกดภูมิคุ้มกันทั้งหมดหรือ "การทำลาย" เซลล์ B อย่างสมบูรณ์

แนวทางนี้แตกต่างจากการบำบัดมาตรฐานอย่างไร?

• ความจำเพาะของอวัยวะเทียบกับผลต่อระบบ: มี "ความเสียหายต่อความเครียด" น้อยลงต่อส่วนที่เหลือของระบบภูมิคุ้มกัน
• ปรับแต่งการตอบสนองแทน "สวิตช์หยุดการทำงาน": เป้าหมายคือเพื่อลดกิจกรรมทางพยาธิวิทยาในขณะที่ยังคงรักษาการทำงานป้องกันของเซลล์ B
• ตรรกะการพัฒนาใหม่: คำนึงถึงว่าเป้าหมายโมเลกุลเดียวกันอาจมีพฤติกรรมแตกต่างกันในอวัยวะต่างๆ (ม้าม เทียบกับ “อวัยวะปลายทาง” - ไต หัวใจ ระบบประสาทส่วนกลาง)

สิ่งนี้สามารถให้อะไรแก่ผู้ป่วยได้บ้าง?

• การติดเชื้อและผลข้างเคียงน้อยลงเมื่อเทียบกับการกดภูมิคุ้มกันโดยทั่วไป
• ควบคุมการลุกลามได้ดีขึ้นโดยกำหนดเป้าหมายที่ "โหนด" ของการตอบสนองภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติ
• การรักษาเฉพาะบุคคล: มี “ช่องทางเข้า” สำหรับยาที่แตกต่างกัน ขึ้นอยู่กับว่าอาการอักเสบลุกลามมากที่สุดในผู้ป่วยแต่ละรายที่บริเวณใด

สิ่งที่ยังไม่ชัดเจน

• การพัฒนาก่อนทางคลินิกยังก้าวหน้าอยู่: การกระจายทางชีวภาพ การพึ่งพาขนาดยา และความปลอดภัยในสัตว์และในระยะเริ่มแรกในมนุษย์จำเป็นต้องได้รับการพิสูจน์
• การติดตามเป้าหมาย: จำเป็นต้องมีแท็ก/เครื่องสแกนเพื่อยืนยันการสะสมในม้ามและการดำเนินการกับกลุ่มเซลล์ที่เจาะจง
• เส้นทางการปรับขนาดและการควบคุม: ความสามารถในการทำซ้ำของการผลิต LNP ความเสถียรของการกำหนดเป้าหมายแมนโนส เกณฑ์ประสิทธิภาพสำหรับการทดลองทางคลินิก

ต่อไปจะเป็นยังไง?

ผู้เขียนระบุว่า นี่อาจเป็นการกำหนดเป้าหมายม้ามสำหรับโรค SLE โดยเฉพาะเป็นครั้งแรก ขั้นตอนต่อไปคือการทดสอบก่อนการทดลองทางคลินิก การตรวจสอบความถูกต้องของ "การกำหนดเป้าหมาย" และการเตรียมความพร้อมสำหรับระยะเริ่มต้นของการทดลองทางคลินิก หากแนวคิดนี้ได้ผล อาจเปิดประตูสู่กลยุทธ์เฉพาะอวัยวะสำหรับโรคภูมิต้านตนเองอื่นๆ ที่มีเหตุการณ์สำคัญเกิดขึ้นในอวัยวะน้ำเหลือง

ที่มา: University of Houston - “ศาสตราจารย์แห่งมหาวิทยาลัยฮูสตันสร้างระบบส่งยาใหม่เพื่อจัดการกับโรคลูปัส” (18 สิงหาคม 2568)