การลดภาวะโดพามีนร้อนเกินไป: การทดลองกับยารักษาโรคจิตเภทชนิดใหม่

ในงานวิจัยด้านประสาทจิตเภสัชวิทยาพบว่ายาอีเวนอะไมด์ ซึ่งเป็นยาที่ใช้ทดลอง ซึ่งเป็นยายับยั้งช่องโซเดียมที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้าแบบจำเพาะ มีฤทธิ์ทำให้ฮิปโปแคมปัสสงบลง ปรับภาวะไฮเปอร์แอคทีฟของเซลล์ประสาทโดปามีนให้เป็นปกติ และแก้ไขข้อบกพร่องทางพฤติกรรมบางส่วนในแบบจำลองพัฒนาการทางระบบประสาทของโรคจิตเภทในหนู (แบบจำลอง MAM) การฉีดเพียงครั้งเดียวขนาด 3 มก./กก. เพียงพอที่จะลด “ภาวะความร้อนสูงเกินไป” ของเซลล์ประสาทพีระมิดในฮิปโปแคมปัสด้านท้อง (vHipp) ทำให้จำนวนเซลล์โดปามีนที่ทำงานเองในบริเวณเวนทรัลเทกเมนทัล (VTA) กลับคืนสู่ภาวะปกติ และปรับปรุงการจดจำวัตถุใหม่ๆ ในเพศชาย ภาวะขาดการดมกลิ่นทางสังคมก็หายไปเช่นกัน การฉีดอีเวนอะไมด์เข้าไปใน vHipp โดยตรงทำให้เกิดผล “ต่อต้านโดปามีน” เช่นเดียวกัน ซึ่งเป็นสัญญาณบ่งชี้ถึงกลไกที่เกิดขึ้นผ่านฮิปโปแคมปัส ผู้เขียนแนะนำอย่างระมัดระวังว่าการบำบัดดังกล่าวอาจส่งผลต่ออาการเชิงบวก เชิงลบ และทางปัญญา เนื่องจากมันกระทบกับ "โหนดต้นน้ำ" ของห่วงโซ่ และไม่ใช่แค่ตัวรับ D2 เท่านั้น

ความเป็นมาของการศึกษา

• ปัญหาคืออะไร? โรคจิตเภทไม่ได้เป็นเพียงอาการหลงผิดและประสาทหลอน (อาการ "เชิงบวก") เท่านั้น แต่ยังรวมถึงอาการเชิงลบ (เช่น เฉยเมย พูดไม่ชัด) และภาวะทางปัญญา (เช่น ความจำ สมาธิสั้น) ยาทั่วไปจะยับยั้งตัวรับ D2 และมักจะระงับอาการเชิงบวกได้ดีที่สุด ยาเหล่านี้มีผลน้อยมากต่อ "ภาวะเชิงลบ" และภาวะทางปัญญา และไม่ได้ผลกับผู้ป่วยทุกคน
• มุมมองสมัยใหม่เกี่ยวกับห่วงโซ่จากบนลงล่างมีหลักฐานเพิ่มมากขึ้นเรื่อยๆ ว่าในโรคจิตเภท ฮิปโปแคมปัสด้านท้อง (vHipp) ทำงานด้วย "ความเร็วสูง" การกระตุ้นมากเกินไปนี้ผ่านปมประสาทฐานจะ "สั่น" เซลล์ประสาทโดปามีนใน VTA และส่งผลให้เกิดอาการต่างๆ หากคุณสงบฮิปโปแคมปัส คุณสามารถทำให้โดปามีนและพฤติกรรมกลับมาเป็นปกติได้
• ทำไมต้องเป็นช่องโซเดียม?ความสามารถในการกระตุ้นสูงเกินไปของเซลล์ประสาทพีระมิดได้รับการสนับสนุนจากหลายปัจจัย เช่น กระแสไฟฟ้าผ่านช่องโซเดียมที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้า (VGSC) ยาที่ “สงบ” เซลล์ประสาทเหล่านี้อย่างเฉพาะเจาะจงจะลดการปลดปล่อยสารกลูตาเมตที่มากเกินไปและการปลดปล่อยสารกลูตาเมตที่ผิดปกติ โดยไม่ส่งผลกระทบต่อตัวรับ D2
• evenamide คืออะไร?ยาที่เป็นตัวเลือกในการปรับ VGSC อย่างเฉพาะเจาะจงและลด "สัญญาณรบกวน" ในวงจรกระตุ้น แนวคิดคือการลดระดับเสียงในฮิปโปแคมปัสเพื่อให้ระบบโดปามีน "ปลายน้ำ" เป็นปกติ ในทางคลินิก กำลังมีการศึกษายานี้ร่วมกับยาต้านโรคจิต นี่คือการศึกษาก่อนการทดลองในสัตว์
• เหตุใดจึงเลือกแบบจำลอง MAM แบบจำลองนี้เป็นแบบจำลองพัฒนาการทางระบบประสาทของโรคจิตเภทในหนู ซึ่งลูกหนูที่โตเต็มวัยมักแสดงอาการต่อไปนี้:
  1. วีฮิปป์ที่กระตือรือร้นเกินไป
  2. ภาวะไฮเปอร์โดปามิเนอร์เจีย (เซลล์ประสาท DA ที่ทำงานโดยธรรมชาติมากขึ้นใน VTA)
  3. ความบกพร่องด้านความจำและพฤติกรรมทางสังคม
     กล่าวคือ แบบจำลองนี้จำลองการเชื่อมโยงที่สำคัญ “ฮิปโปแคมปัส → โดปามีน → พฤติกรรม” ได้ดี
• คำถามหลักของงานวิจัยนี้คือ หากเราลดความสามารถในการกระตุ้นของฮิปโปแคมปัสโดยเฉพาะด้วยดาเซนาไมด์ จะเป็นไปได้หรือไม่ที่จะ:
  1. ทำให้กิจกรรมโดพามีนใน VTA เป็นปกติ
  2. ปรับปรุงความจำ/พฤติกรรมทางสังคม
  3. แสดงให้เห็นว่าจุดของการประยุกต์ใช้คือ vHipp โดยเฉพาะ (ผ่านการฉีดในพื้นที่)
• เหตุใดจึงจำเป็นต้องทำเช่นนี้ในทางปฏิบัติหากวิธีการนี้ได้ผลในคน ก็อาจช่วยเสริมการรักษามาตรฐานและครอบคลุมอาการทางลบและทางปัญญาได้ดีขึ้น ซึ่งโดยทั่วไปแล้วการปิดกั้น D2 ถือเป็น "จุดอ่อน"

พวกเขาทำอะไรกัน?

• มีการใช้แบบจำลอง MAM ที่ผ่านการตรวจสอบของโรคจิตเภท โดยหนูที่ตั้งครรภ์ได้รับการฉีดเมทิลอะซอกซิเมทานอล (MAM) ในวันที่ 17 ลูกหนูที่โตเต็มวัยจะสรุปลักษณะทางพยาธิสรีรวิทยาที่สำคัญ ได้แก่ การทำงานของฮิปโปแคมปัสด้านท้องมากเกินไป → VTA โดปามีนมากเกินไป ความบกพร่องทางสติปัญญาและสังคม
• มีการบันทึกไฟฟ้าสรีรวิทยาใน VTA และ vHipp ในตัวผู้และตัวเมียที่เป็นผู้ใหญ่ มีการทดสอบการจดจำวัตถุใหม่และแนวทางทางสังคม และมีการเปรียบเทียบการให้ dazenamide แบบระบบ (3 มก./กก., IP) กับการฉีดเข้า vHipp ในบริเวณนั้น (1 μM)

ผลลัพธ์ที่สำคัญ

• โดปามีนกลับสู่ภาวะปกติ หนู MAM มักจะมีเซลล์ประสาท DA ที่ทำงานเอง “เพิ่มขึ้น” ใน VTA ดาเซนามิดช่วยลดจำนวนนี้ลงเพื่อควบคุมค่าในทั้งสองเพศ การฉีดเข้า vHipp เฉพาะที่ก็ให้ผลเช่นเดียวกัน ซึ่งบ่งชี้ว่า “จุดที่ให้ยา” อยู่ในฮิปโปแคมปัส
• ฮิปโปแคมปัสเย็นลงแล้ว ในสัตว์ทดลอง MAM พบว่า vHipp "ยิง" บ่อยขึ้น ยาจึงลดอัตราการยิงของเซลล์ประสาทพีระมิด
• ความจำและการเข้าสังคม ดาอีซินาไมด์แบบระบบช่วยฟื้นฟูความจำในเพศชายและเพศหญิง ภาวะบกพร่องทางสังคมพบชัดเจนในเพศชายและหายไปหลังการรักษา

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

• โรคจิตเภทไม่ได้เป็นเพียงอาการ "เชิงบวก" ยารักษาโรคจิตแบบคลาสสิกส่วนใหญ่มักจะระงับอาการหลงผิด/ประสาทหลอนผ่านการปิดกั้น D2 แต่อาการเชิงลบและอาการทางปัญญามักจะยังคงอยู่ แนวคิด "จากบนลงล่าง" เกี่ยวกับการสงบฮิปโปแคมปัส ซึ่ง "สั่นคลอน" ระบบโดปามีน ได้รับความนิยมมากขึ้นเรื่อยๆ หลายปีแล้ว ดาเกนาไมด์ ซึ่งเป็นตัวปรับช่องโซเดียมและตัวลดการปลดปล่อยกลูตาเมต สอดคล้องกับตรรกะนี้เป็นอย่างดี
• ความแม่นยำของการออกฤทธิ์ ข้อเท็จจริงที่ว่าการฉีดเข้า vHipp เฉพาะที่จะช่วยปรับสมดุลโดปามีนใน VTA ถือเป็นข้อโต้แย้งที่หนักแน่น: ยาออกฤทธิ์ในระดับวงจร ไม่ใช่ "โดยทั่วไปในสมอง" นี่เป็นก้าวสำคัญในการพัฒนายาที่มุ่งเป้าไปที่ภาวะไวเกินของฮิปโปแคมปัสในฐานะ "สวิตช์บน" ของอาการทางจิต

ยาตัวนี้คืออะไร และอยู่ที่คลินิกไหน?

• Dagenamide เป็นยาบล็อก VGSC (ช่องโซเดียม) แบบเลือกสรร ซึ่งช่วยลดภาวะไวเกินและการหลั่งกลูตาเมตที่ผิดปกติ Dagenamide ช่วยลดระดับ D2 และเป้าหมายหลักของระบบประสาทส่วนกลางอื่นๆ ในระยะแรกๆ ของยา Dagenamide ที่ใช้เสริมกับยารักษาโรคจิต พบว่ามีประสิทธิภาพและสามารถทนต่อยาได้ดีในผู้ป่วยที่มีการตอบสนอง/ดื้อยาไม่เพียงพอ ปัจจุบันกำลังอยู่ระหว่างการทดลองระยะที่ 3 (ENIGMA-TRS) สำคัญ: บทความนี้เป็นการศึกษาก่อนการทดลองทางคลินิกในสัตว์ฟันแทะ ไม่ใช่หลักฐานที่ยืนยันประโยชน์ทางคลินิก

ช้อนแห่งความสมจริง

• นี่เป็นแบบจำลอง ไม่ใช่โรคในมนุษย์ ผลกระทบต่อความจำ/พฤติกรรมทางสังคมในหนูไม่ได้เป็นเครื่องรับประกันผลลัพธ์ทางคลินิก จำเป็นต้องมีการศึกษาแบบ RCT ในกรณีที่ผลลัพธ์หลักคืออาการทางลบและอาการทางปัญญา รวมถึงความปลอดภัยในระยะยาว
• ในแบบจำลอง ความแตกต่างทางเพศได้รับการรักษาไว้บางส่วน (ข้อบกพร่องทางสังคมอยู่ในเพศชาย) - ในคลินิก ความแตกต่างตามเพศ ระยะ และประเภทของหลักสูตรก็เป็นไปได้เช่นกัน

ต่อไปจะเป็นยังไง?

นักวิจัยเสนอให้ทดสอบเดเกนาไมด์ในรูปแบบที่มุ่งเป้าไปที่อาการทางปัญญา/อาการเชิงลบ และยืนยันสมมติฐานฮิปโปแคมปัส → โดพามีนในมนุษย์โดยใช้การสร้างภาพประสาทและสรีรวิทยาประสาท (fMRI/MEG, ไบโอมาร์กเกอร์ EEG ของภาวะไวเกิน) ในขณะเดียวกัน ไบโอมาร์กเกอร์การคัดเลือก: ผู้ที่ "อยู่" บนแกน vHipp→VTA มากที่สุด และสามารถได้รับประโยชน์จากกลไกดังกล่าว

บทสรุป

ในแบบจำลองหนูทดลองของโรคจิตเภท ดาเกนาไมด์ช่วยลดภาวะ “ร้อนจัด” ในฮิปโปแคมปัส ซึ่งทำให้ระบบโดปามีน “ส่งเสียงดัง” และช่วยปรับปรุงพฤติกรรม สิ่งนี้ตอกย้ำแนวคิดที่ว่าการขยายผลของการบำบัดให้ครอบคลุมมากกว่าอาการเชิงบวกนั้น จำเป็นต้องมุ่งเน้นไปที่วงจรที่สูงขึ้น ไม่ใช่แค่ตัวรับ D2 เท่านั้น ถึงเวลาแล้วสำหรับการทดลองทางคลินิก