การศึกษาใหม่เชื่อมโยงระดับไตรกลีเซอไรด์ที่สูงกับการพัฒนาและการแตกของหลอดเลือดแดงใหญ่

บทความวิจัยที่ตีพิมพ์ในวารสาร Circulationได้นำเอาพันธุศาสตร์มนุษย์และแบบจำลองการทดลองมารวมกัน เพื่อให้ได้ข้อสรุปง่ายๆ ว่าภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงไม่ได้เป็นเพียง “ปัจจัยร่วม” ของโรคหัวใจและหลอดเลือดเท่านั้น แต่ยังเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดหลอดเลือดโป่งพองในช่องท้อง (AAA) อีกด้วย ในหนูทดลอง ค่าไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงมากทำให้หลอดเลือดโป่งพองขยายตัว ผ่าตัดออก หรือแม้แต่แตกเร็วขึ้น ขณะที่ค่าไตรกลีเซอไรด์ในเลือดต่ำ (ASO ถึง ANGPTL3) จะช่วยชะลอการดำเนินโรค กลไกคือกรดไขมัน (palmitate) จะ “ทำลาย” การเจริญเติบโตของไลซิลออกซิเดส (LOX) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ “เชื่อมขวาง” อีลาสตินและคอลลาเจนในผนังหลอดเลือดแดง หากไม่มีค่า LOX ตามปกติ เนื้อเยื่อจะหลวมและเปราะบาง ในมนุษย์ การสุ่มแบบเมนเดลยืนยันความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่างไลโปโปรตีนที่อุดมด้วย TG และความเสี่ยงของ AAA

ความเป็นมาของการศึกษา

เหตุใด AAA จึงเป็นปัญหาทางคลินิกที่ยังไม่ได้รับการแก้ไข
ภาวะหลอดเลือดแดงใหญ่โป่งพองในช่องท้อง (AAA) เป็นภาวะที่ "เงียบ" โดยมีอัตราการเสียชีวิตสูงเมื่อหลอดเลือดแตก ยังไม่มียาที่มีประสิทธิภาพในการชะลอการเจริญเติบโตของโรคได้อย่างน่าเชื่อถือ กลยุทธ์ในปัจจุบันคือการตรวจอัลตราซาวนด์ในกลุ่มเสี่ยง และการผ่าตัดเมื่อถึงเกณฑ์ที่กำหนด คำแนะนำของ USPSTF: การตรวจคัดกรองเพียงครั้งเดียวในผู้ชายอายุ 65-75 ปีที่เคยสูบบุหรี่ ไม่แนะนำให้ตรวจในผู้หญิงที่ไม่มีปัจจัยเสี่ยง

สิ่งที่เคยลองมาก่อนและเหตุใดจึงไม่ได้ผล
แนวทาง "ป้องกันการย่อยสลาย" หลายวิธี (เช่น การใช้ดอกซีไซคลินเป็นสารยับยั้งเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส) ไม่สามารถชะลอการเติบโตของ AAA ขนาดเล็กใน RCT ได้ ทำให้ความหวังในการบำบัดด้วยยาต้านการอักเสบ/ยาต้านเมทริกซ์แบบง่ายๆ ลดน้อยลง

บทบาทของลิพิด: ความสนใจเปลี่ยนไปที่อนุภาคที่มี TG สูง
แม้ว่า LDL-C ยังคงเป็นปัจจัยสำคัญสำหรับโรคหลอดเลือดหัวใจ แต่สำหรับ AAA ข้อมูลจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ ชี้ไปที่ไลโปโปรตีนที่มีไตรกลีเซอไรด์สูง (TRL, เศษซาก) บทวิจารณ์และการศึกษาทางพันธุกรรมสมัยใหม่ (รวมถึงการสุ่มแบบเมนเดล) สนับสนุนความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่าง TG/TRL ที่สูงขึ้นและความเสี่ยงของ AAA บทความใหม่ในCirculation (2025) ได้รวมการวิเคราะห์และการทดลองด้วย MRI และได้ข้อสรุปเดียวกัน

กลไกของผนังหลอดเลือด: จุดที่ “บอบบาง”
ความแข็งแรงของหลอดเลือดแดงใหญ่ถูกกำหนดโดย “การเชื่อมโยง” ของคอลลาเจนและอีลาสติน ซึ่งไลซิลออกซิเดส (LOX) มีหน้าที่รับผิดชอบ กลุ่ม LOX จะช่วยรักษาเสถียรภาพของเมทริกซ์นอกเซลล์ เมื่อขาด/ถูกยับยั้ง หลอดเลือดแดงใหญ่จะหลวมและมีแนวโน้มที่จะขยายตัว ซึ่งได้รับการยืนยันจากทั้งบทวิจารณ์และแบบจำลองการทดลอง

เหตุใด ANGPTL3 จึงเป็นเป้าหมายที่น่าสนใจ
ANGPTL3 ยับยั้งไลโปโปรตีนไลเปส การยับยั้งนี้ช่วยลดระดับไตรกลีเซอไรด์ (TG) (และลิพิดอื่นๆ บางส่วน) ได้อย่างมาก ปัจจุบันมียาต้าน ANGPTL3 ที่ได้รับการรับรองแล้ว (evinacumab) และกำลังพัฒนาวิธีการทาง RNA อยู่ นั่นคือ มี "เครื่องมือ" สำหรับการทดสอบทางคลินิกสำหรับสมมติฐาน "ลดระดับไตรกลีเซอไรด์ (TG) → ยับยั้ง AAA" อยู่

สรุปบริบท
สาขานี้กำลังเปลี่ยนจากแนวคิดต้านการอักเสบแบบ “สากล” ไปสู่แกนเมทริกซ์ไขมัน: TRL/TG → การหยุดชะงักของการเจริญเติบโตของเมทริกซ์และ “การเชื่อมโยงแบบไขว้” (รวมถึงผ่าน LOX) → การอ่อนแอของผนังหลอดเลือดแดง → การเจริญเติบโต/การแตกของ AAA จากภูมิหลังนี้ งานวิจัยในCirculationได้ทดสอบความสัมพันธ์เชิงสาเหตุด้วยพันธุศาสตร์อย่างมีเหตุผล และแสดงให้เห็นในแบบจำลองว่าการแก้ไข TG สามารถชะลอการดำเนินของโรคได้ ซึ่งเป็นสะพานเชื่อมระหว่างระบาดวิทยาและกลไกที่ขาดหายไปในการเริ่มต้นการทดลองทางคลินิก

พวกเขาทำอะไรกันแน่?

• มนุษย์ (พันธุศาสตร์): ใช้การสุ่มแบบเมนเดลโดยผสมผสานข้อมูลจีโนม โปรตีโอมิกส์ และเมตาโบโลมิกส์ และได้รับสัญญาณเชิงสาเหตุ: ยิ่งไลโปโปรตีนและโปรตีน/เมตาบอไลต์ที่อุดมด้วย TG ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญ TG สูงเท่าใด ความเสี่ยงของ AAA ก็ยิ่งสูงขึ้นเท่านั้น
• กลไก (เซลล์/เนื้อเยื่อ): พบว่าระดับไตรกลีเซอไรด์ (TG) ที่สูงขึ้นและปาล์มิเตต (palmitate) ขัดขวางการเจริญเติบโตของ LOX และลดการทำงานของ LOX → ผนังหลอดเลือดแดงสูญเสีย “พันธะไขว้” ขยายตัว และฉีกขาดได้ง่ายขึ้น การแสดงออกของ LOX มากเกินไปในบริเวณหลอดเลือดแดงใหญ่ช่วยขจัด “อันตราย” ของภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูง
• เมาส์ (รุ่น AAA):
  • ในภาวะขาด Lpl (ไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงอย่างมาก) สัตว์ส่วนใหญ่ในแบบจำลองแองจิโอเทนซิน II จะตายจากการแตกของหลอดเลือดแดงใหญ่
  • Apoa5-/- (TG สูงปานกลาง) - การเติบโตที่รวดเร็วของ AAA
  • ทรานส์เจนิกสำหรับ APOC3 ของมนุษย์ (TG สูงมาก) - การแยกชั้นและการแตก
• หลักฐานแนวคิดทางการรักษา: โอลิโกนิวคลีโอไทด์แอนติเซนส์ต่อ ANGPTL3 ช่วยลด TG อย่างมากและยับยั้งความก้าวหน้าของ AAA ในหนู APOC3 ทรานสเจนิกและใน Apoe-/-

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

ภาวะหลอดเลือดแดงใหญ่โป่งพองในช่องท้องเป็น ภาวะ ที่เงียบงันและเป็นอันตรายถึงชีวิต การแตกมักจบลงด้วยการเสียชีวิต และแทบไม่มียาที่มีประสิทธิภาพในการชะลอการเติบโตของ AAA (พื้นฐานคือการสังเกต/คัดกรอง และการผ่าตัดเมื่อถึงเกณฑ์) งานวิจัยใหม่นี้เป็นครั้งแรกที่ดำเนินการอย่างเข้มงวดและหลายเส้นตรง (พันธุศาสตร์ → กลไก → แบบจำลอง) แสดงให้เห็นว่าไลโปโปรตีนที่อุดมด้วย TG เป็นตัวเชื่อมโยงสำคัญในกระบวนการก่อโรค และการลดไลโปโปรตีนลงอย่างตรงจุดสามารถกลายเป็นกลยุทธ์ทางยาในการต่อต้าน AAA ได้

รายละเอียดที่ต้องระวัง

• LOX เป็น "จุดอ่อน" ของผนังหลอดเลือดแดงใหญ่ ไลซิลออกซิเดส "เชื่อมขวาง" เส้นใยอีลาสตินและคอลลาเจน ผู้เขียนแสดงให้เห็นว่าปาล์มิเตตรบกวนการเจริญเติบโตของ LOX และนี่คือสะพานเชื่อมโดยตรงจากการเผาผลาญไขมันไปยังความแข็งแรงเชิงกลของหลอดเลือดแดงใหญ่ เมื่อเพิ่ม LOX ขึ้นอย่างเทียมที่บริเวณหลอดเลือดแดงโป่งพอง ผลต้านหลอดเลือดโป่งพองก็กลับมาอีกครั้ง แม้จะมีระดับไตรกลีเซอไรด์สูง
• “หลักฐานย้อนกลับ”: การลด TG ทางเภสัชวิทยา (ANGPTL3-ASO) ยับยั้ง AAA ในสองแบบจำลองอิสระ ส่งผลให้ความน่าเชื่อถือทางคลินิกแข็งแกร่งขึ้น

สิ่งนี้หมายถึงอะไร (อาจจะ) สำหรับคลินิก?

• เป้าหมายใหม่ - ไลโปโปรตีนที่อุดมไปด้วย TG งานวิจัยในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาได้เปลี่ยนจุดเน้นของ AAA จาก "LDL บริสุทธิ์" ไปสู่การอักเสบและการปรับโครงสร้างของเมทริกซ์ ณ ที่นี้ มีการเพิ่มการเชื่อมโยง TG ที่แข็งแกร่ง พร้อมกลไกที่ชัดเจนผ่าน LOX ซึ่งจะเปิดพื้นที่สำหรับการทดลองป้องกัน/รักษาของสารลด TG ตั้งแต่การยับยั้ง ANGPTL3 ไปจนถึงวิถีอื่นๆ เพื่อแก้ไขการเผาผลาญ TG
• ไบโอมาร์กเกอร์และการแบ่งระดับความเสี่ยง: หากยืนยันความสัมพันธ์ในกลุ่มตัวอย่างที่คาดหวัง ระดับ TG และอนุภาคที่อุดมด้วย TG อาจรวมอยู่ในอัลกอริทึมการประเมินความเสี่ยงและการคัดเลือกเพื่อการติดตามอย่างใกล้ชิดในผู้ป่วยที่มี AAA ขนาดเล็ก/ปานกลาง

ข้อสงวนสิทธิ์ที่สำคัญ

• หนูไม่ใช่มนุษย์: แสดงให้เห็นผลการรักษาและการซ่อมแซม LOX ของ ANGPTL3-ASO ในแบบจำลองก่อนการทดลองทางคลินิก ยังไม่มีข้อมูลทางคลินิก จำเป็นต้องมีการศึกษาแบบ RCT เพื่อทดสอบว่าการลด TG ชะลอการเติบโตของ AAA ในมนุษย์หรือไม่
• MR - เกี่ยวกับความสัมพันธ์เชิงสาเหตุ แต่ "โดยเฉลี่ย" การสุ่มแบบเมนเดลช่วยลดปัจจัยสับสน แต่หมายถึงการเพิ่มขึ้นของระดับน้ำตาลในเลือดที่ถูกกำหนดโดยพันธุกรรมตลอดชีวิต ไม่ใช่ความผันผวนระยะสั้นในผู้ป่วยรายใดรายหนึ่ง การเปลี่ยนไปใช้การแทรกแซงด้วยยาต้องอาศัยการทดสอบอิสระ

บริบท: เหตุใดการค้นพบนี้จึงสมเหตุสมผล

ภาพแสดง: ไลโปโปรตีนที่อุดมไปด้วย TG → กรดไขมัน (ปาล์มิเตต) → ข้อบกพร่องของ LOX → ผนังหลอดเลือดแดงใหญ่อ่อนแอ → การเจริญเติบโต/การแตกของ AAA ก่อนหน้านี้ AAA เกี่ยวข้องกับการอักเสบ การเสื่อมสลายของเมทริกซ์ และความผิดปกติของกล้ามเนื้อเรียบ งานวิจัยใหม่นี้วางองค์ประกอบของไขมันไว้ตรงใจกลางของกระบวนการเหล่านี้ และให้ "ปุ่ม" การแทรกแซงที่ได้รับการทดสอบแล้ว (การลด TG)

ที่มา: Liu Y. และคณะCirculation (เผยแพร่ก่อนพิมพ์, 5 สิงหาคม 2568): “ภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงเป็นปัจจัยสำคัญที่ส่งผลต่อการพัฒนาและการแตกของหลอดเลือดแดงใหญ่โป่งพองในช่องท้อง: ข้อมูลเชิงลึกจากแบบจำลองทางพันธุกรรมและแบบจำลองเชิงทดลอง” https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.0747