การวิเคราะห์ทางพันธุกรรมเผยให้เห็นความเชื่อมโยงสองทางระหว่างแบคทีเรียในลำไส้และความเสี่ยงต่อการนอนไม่หลับ

การศึกษาทางพันธุกรรมและไมโครไบโอมได้รับการตีพิมพ์ในวารสารเปิดGeneral Psychiatryว่า แบคทีเรียในลำไส้บางกลุ่มเพิ่มหรือลดโอกาสเกิดโรคนอนไม่หลับ และโรคนอนไม่หลับเองก็เปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของแบคทีเรียเหล่านี้ ผู้เขียนใช้วิธีการสุ่มแบบเมนเดลและรวมชุดข้อมูลขนาดใหญ่ ได้แก่ ประชากร 386,533 คนจาก GWAS ที่เป็นโรคนอนไม่หลับ และ 26,548 คนจากกลุ่มไมโครไบโอมสองกลุ่ม ผลการศึกษาพบว่า แบคทีเรีย 14 กลุ่มมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงโรคนอนไม่หลับที่สูงขึ้น (เพิ่มขึ้น 1-4% ในแต่ละกลุ่ม) และ 8 กลุ่มมีความเสี่ยงต่ำกว่า (เพิ่มขึ้น 1-3%) ในขณะเดียวกัน ผู้ที่เป็นโรคนอนไม่หลับแสดงให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในความอุดมสมบูรณ์ของแท็กซาแต่ละชนิด (เช่น Odoribacter) โดยในบางรายลดลง 43-79% ในขณะที่ในบางรายเพิ่มขึ้น 65% -> 4 เท่า

พื้นหลัง

โรคนอนไม่หลับเป็นหนึ่งในความผิดปกติเกี่ยวกับการนอนหลับที่พบบ่อยที่สุด (พบมากถึง 10-20% ในผู้ใหญ่ และสูงขึ้นในผู้สูงอายุ) และเป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญต่อภาวะซึมเศร้า โรคหลอดเลือดหัวใจ และความผิดปกติของระบบเผาผลาญ เนื่องด้วยประสิทธิภาพของการบำบัดตามอาการยังมีจำกัด จึงเริ่มมีความสนใจเพิ่มขึ้นในเป้าหมายของ “แกนสมอง-ลำไส้” ซึ่งจุลินทรีย์และสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์มีผลต่อการอักเสบ แกนความเครียดของ HPA สารสื่อประสาท และจังหวะชีวภาพ

• เบาะแสทางชีววิทยาปรากฏอยู่ก่อน "พันธุศาสตร์" เสียอีก ผลิตภัณฑ์จากจุลินทรีย์ โดยเฉพาะกรดไขมันสายสั้น (เช่น บิวทิเรต) เชื่อมโยงกับการนอนหลับที่ดีขึ้นในงานวิจัยก่อนการทดลองทางคลินิกและการทดลองทางคลินิกในระยะเริ่มต้น การเผาผลาญทริปโตเฟน → เซโรโทนิน/เมลาโทนินในจุลินทรีย์เป็นอีกเส้นทางหนึ่งที่น่าจะส่งผลต่อการนอนหลับ
• ปัญหาของการศึกษาเก่าคือความสัมพันธ์เชิงสาเหตุงานวิจัยในช่วงแรกส่วนใหญ่เป็นการสังเกต เช่น อาหาร ยา และวิถีชีวิต ล้วนส่งผลต่อทั้งจุลินทรีย์และการนอนหลับ ดังนั้นจึงยากที่จะระบุได้ว่าอะไรคือสาเหตุและอะไรคือผลกระทบ ดังนั้นจึงเปลี่ยนมาใช้เครื่องมือที่ทนทานต่อปัจจัยสับสน เช่น การสุ่มแบบเมนเดล (Mendelian randomization: MR)
• เหตุใดไมโครไบโอต้า MR จึงเพิ่งเกิดขึ้นได้ไม่นานนี้กลุ่มไมโครไบโอมขนาดใหญ่-GWAS ได้เกิดขึ้นพร้อมข้อมูลรวมแบบเปิด:
  • ผลการศึกษา MiBioGen ระดับนานาชาติ (ผู้เข้าร่วมกว่า 18,000 ราย) พบว่าการเปลี่ยนแปลงในยีนโฮสต์ (เช่น LCT, FUT2) เกี่ยวข้องกับความอุดมสมบูรณ์ของแต่ละแท็กซ่า
  • โครงการไมโครไบโอมแห่งเนเธอร์แลนด์ (ประมาณ 7,738 คน, Nat Genet, 2022) ได้ชี้แจงถึง “ส่วนที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม” ของไมโครไบโอต้า ชุดทดสอบเหล่านี้ได้กลายเป็น “เครื่องมือทางพันธุกรรม” สำหรับการวิเคราะห์ด้วย MRI
• นอกจากนี้ ในด้านการนอนหลับ ยังมี "แผนที่พันธุกรรม " ขนาดใหญ่ด้วย โดย GWAS ขนาดใหญ่เกี่ยวกับอาการนอนไม่หลับครอบคลุมผู้เข้าร่วมตั้งแต่หลายแสนถึงหลายล้านคน ระบุตำแหน่งความเสี่ยงได้ตั้งแต่สิบถึงหลายร้อยตำแหน่ง และให้พลังงานสำหรับการตรวจ MRI แบบสองทิศทาง ("จุลินทรีย์ → ความเสี่ยงต่ออาการนอนไม่หลับ" และ "โรคนอนไม่หลับ → องค์ประกอบของจุลินทรีย์")
• สิ่งที่การแทรกแซงได้ชี้ให้เห็นแล้วการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานเกี่ยวกับโปรไบโอติกส์/พรีไบโอติกส์แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงคุณภาพการนอนหลับแบบอัตนัยเพียงเล็กน้อย แต่มีความแตกต่างกันอย่างมากของสายพันธุ์ ขนาดยา และประชากร กล่าวคือยังไม่มีคำตอบที่แน่ชัดว่า "ทำไมและได้ผลกับใคร" วิธีการทางพันธุกรรมช่วยระบุกลุ่มแบคทีเรียเฉพาะกลุ่มที่อาจเกี่ยวข้องกับการนอนหลับและควรค่าแก่การทดสอบทางคลินิก เหตุใดจึงจำเป็นต้องมีการศึกษาใหม่ เพื่อรวม "พันธุกรรมขนาดใหญ่" ของภาวะนอนไม่หลับ (ประมาณ 386,000) เข้ากับไมโครไบโอม-GWAS ที่ใหญ่ที่สุดจนถึงปัจจุบัน (MiBioGen + DMP, รวมประมาณ 26,500) และทดสอบหาความสัมพันธ์เชิงสาเหตุแบบสองทิศทาง: กลุ่มใดที่เพิ่ม/ลดความเสี่ยงของภาวะนอนไม่หลับ และแนวโน้มทางพันธุกรรมต่อภาวะนอนไม่หลับปรับโครงสร้างของจุลินทรีย์อย่างไร การออกแบบเช่นนี้มีความต้านทานต่อปัจจัยรบกวนและความสัมพันธ์เชิงสาเหตุย้อนกลับได้ดีกว่าการสังเกตแบบคลาสสิก
• ข้อจำกัดที่ควรทราบ: จุลินทรีย์ขึ้นอยู่กับประเทศ/ชาติพันธุ์/อาหารเป็นอย่างมาก และ GWAS อ้างอิงส่วนใหญ่มีต้นกำเนิดจากยุโรป วิธีการ 16S ให้คำอธิบายประกอบกลุ่มตัวอย่างแตกต่างกัน แม้แต่ MR ก็ยังมีความแปรปรวนทางพันธุกรรมได้ หากเครื่องมือทางพันธุกรรมส่งผลต่อผลลัพธ์ผ่านทางเลือกอื่น (เช่น MR-Egger การทดสอบความหลากหลายทางพันธุกรรม ฯลฯ) ข้อสรุปทางคลินิกต้องการ RCT ที่มีสายพันธุ์/สารเมตาบอไลต์ที่ได้รับการยืนยัน และค่าการนอนหลับที่เป็นกลาง

พวกเขาทำอะไรกันแน่?

• เราใช้ข้อมูลสรุปที่ใหญ่ที่สุดที่มีอยู่ในปัจจุบัน:
  • GWAS สำหรับโรคนอนไม่หลับ - ผู้เข้าร่วม 386,533 ราย
  • ไมโครไบโอมที่มีดัชนีทางพันธุกรรม: MiBioGen (บุคคลจำนวน 18,340 ราย) และ Dutch Microbiome Project (บุคคลจำนวน 8,208 ราย)
    กลุ่มแบคทีเรียทั่วไป 71 กลุ่มได้รับการวิเคราะห์ร่วมกัน
• เราใช้การสุ่มแบบเมนเดลแบบสองทิศทาง (หลายวิธีและการทดสอบที่ละเอียดอ่อน) เพื่อทดสอบความสัมพันธ์เชิงสาเหตุ: “จุลินทรีย์ → โรคนอนไม่หลับ” และ “โรคนอนไม่หลับ → จุลินทรีย์” วิธีนี้ช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดความสับสนกับปัจจัยด้านวิถีชีวิตและการเกิดเหตุปัจจัยย้อนกลับ

ผลลัพธ์หลัก

• จุลินทรีย์ชนิดใดที่ "ผลักดัน" ไปสู่ภาวะนอนไม่หลับ มีเพียง 14 กลุ่มเท่านั้นที่แสดงความสัมพันธ์เชิงสาเหตุเชิงบวกกับความเสี่ยงของภาวะนอนไม่หลับ (ประมาณ +1–4% ของความน่าจะเป็น) และ 8 กลุ่มแสดงความสัมพันธ์เชิงป้องกัน (−1–3%) ในบรรดาเครื่องหมายที่ชุดการตรวจสอบความถูกต้องบรรจบกัน สกุล/คลาส Odoribacter โดดเด่นที่สุด
• โรคนอนไม่หลับ “เปลี่ยนรูปร่าง” ไมโครไบโอม แนวโน้มการนอนไม่หลับที่คาดการณ์ไว้ทางพันธุกรรมสัมพันธ์กับจำนวนผู้ป่วยที่ลดลงอย่างรวดเร็วใน 7 กลุ่ม (−43...−79%) และจำนวนผู้ป่วยที่เพิ่มขึ้นใน 12 กลุ่ม (+65% เป็นมากกว่า 4 เท่า) นี่เป็นข้อโต้แย้งสำคัญที่สนับสนุนความสัมพันธ์แบบสองทาง
• สถิติยังคงยืนยัน ผู้เขียนไม่พบหลักฐานของ pleiotropy แนวนอนที่รุนแรง นั่นคือ ผลกระทบน่าจะเกิดจากปัจจัยทางจุลินทรีย์ ไม่ใช่จากวิถีภายนอก

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

จนถึงขณะนี้ เราพบความสัมพันธ์ส่วนใหญ่ระหว่างความผิดปกติของการนอนหลับและจุลินทรีย์ในลำไส้ นี่คือก้าวสำคัญสู่การหาสาเหตุ: เครื่องมือทางพันธุกรรมแสดงให้เห็นว่ากลุ่มจุลินทรีย์บางกลุ่มมีอิทธิพลต่อความเสี่ยงของภาวะนอนไม่หลับ และภาวะนอนไม่หลับจะเปลี่ยนแปลงกลุ่มจุลินทรีย์เหล่านี้ไปในทิศทางเดียวกัน สิ่งนี้เปิดทางไปสู่แนวทางการป้องกันและบำบัดที่เน้นจุลินทรีย์ในลำไส้ ตั้งแต่พรีไบโอติก/โปรไบโอติก ไปจนถึงกลยุทธ์ด้านโภชนาการ และอาจรวมถึงการแทรกแซงที่ตรงเป้าหมายมากขึ้น

มันอาจจะทำงานอย่างไร (เบาะแสทางกลไก)

งานวิจัยนี้ไม่ได้พิสูจน์กลไกเฉพาะเจาะจง แต่สอดคล้องกับตรรกะของแกนไมโครไบโอม-ลำไส้-สมอง: จุลินทรีย์และสารเมตาบอไลต์ (เช่น กรดไขมันสายสั้น โมเลกุลคล้ายสารสื่อประสาท) ทำหน้าที่ควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน การอักเสบ แกนความเครียดของ HPA และเครือข่ายประสาทที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการนอนหลับ การสังเกตการณ์ก่อนการทดลองทางคลินิกและการทดลองทางคลินิกเมื่อเร็วๆ นี้ได้เชื่อมโยงบิวทิเรตและแบคทีเรียที่ผลิตบิวทิเรตเข้ากับการนอนหลับที่ดีขึ้น งานวิจัยนี้ยืนยันทางอ้อมว่าการเปลี่ยนแปลงใน “สายการผลิต” ของไมโครไบโอมสามารถเปลี่ยนแปลงการนอนหลับได้

ในตอนนี้ “ในทางปฏิบัติ” นี่หมายถึงอะไร?

• นี่ไม่ใช่รายชื่อแบคทีเรีย "ดี" และ "ไม่ดี" ที่จะใช้รักษาตัวเอง ผลกระทบมีน้อยและขึ้นอยู่กับบริบท (อาหาร ยา โรคแทรกซ้อน)
• ขั้นตอนที่ชาญฉลาดนั้นเป็นขั้นตอนเดียวกับที่ส่งเสริมไมโครไบโอมที่ "มีสุขภาพดี" ได้แก่ อาหารจากพืชหลายชนิด ไฟเบอร์ อาหารหมักดอง (เว้นแต่จะมีข้อห้าม) การดื่มแอลกอฮอล์ในปริมาณที่พอเหมาะ การออกกำลังกาย การจัดการความเครียด
• สำหรับผู้ที่มีอาการนอนไม่หลับเรื้อรัง การทดลองทางคลินิกของการแทรกแซงด้วยจุลินทรีย์แบบกำหนดเป้าหมายถือเป็นความหวัง แต่ยังคงต้องดำเนินการต่อไป

ข้อจำกัด

• องค์ประกอบของไมโครไบโอมแตกต่างกันอย่างมากในแต่ละประเทศ/ชาติพันธุ์ ข้อมูลส่วนใหญ่มาจากแหล่งยุโรป และความสามารถในการสรุปผลโดยทั่วไปยังมีจำกัด
• ใช้ตัวแทนทางพันธุกรรมสำหรับจุลินทรีย์ (ข้อมูลกลุ่ม 16S/เมตาจีโนมิก) แทนการวัดโดยตรงในบุคคลเดียวกันใน GWAS ของโรคนอนไม่หลับ
• การวิเคราะห์นี้ไม่ได้รวมข้อมูลด้านอาหาร วิถีชีวิต และยา (รวมถึงยานอนหลับ) ที่ส่งผลกระทบต่อไมโครไบโอมไว้อย่างชัดเจน ซึ่งหมายความว่านี่เป็นหลักฐานเชิงสาเหตุเบื้องต้นที่จำเป็นต้องมีการทดสอบทางคลินิก

ต่อไปจะเป็นยังไง?

ผู้เขียนเสนอให้ทดสอบกลยุทธ์ไมโครไบโอมเพื่อเสริมการบำบัดโรคนอนไม่หลับแบบมาตรฐาน และใช้ลายเซ็นจุลินทรีย์เป็นไบโอมาร์กเกอร์การตอบสนอง (การบำบัดเฉพาะบุคคล) แนวทางที่สมเหตุสมผล: การทดลองแบบ RCT นำร่องเกี่ยวกับพรีไบโอติก/โปรไบโอติกส์ พร้อมตัวชี้วัดการนอนหลับเชิงวัตถุวิสัย (แอคติกราฟี/โพลีซอมโนกราฟี) และเมตาจีโนมทั้งจีโนมก่อน/หลัง

ที่มา: บทความในGeneral Psychiatry (การตรวจสอบความสัมพันธ์เชิงสาเหตุแบบสองทิศทางระหว่างจุลินทรีย์ในลำไส้และอาการนอนไม่หลับDOI 10.1136/gpsych-2024-101855 )