'ความเสี่ยงก่อนตั้งครรภ์': โรคอ้วนในแม่กระตุ้นให้เกิดออทิซึมก่อนตั้งครรภ์

นักวิทยาศาสตร์ได้แสดงให้เห็นในหนูทดลองว่าภาวะอ้วนในมารดาก่อนการปฏิสนธินั้นสามารถ "รีโปรแกรม" สมองที่กำลังพัฒนาของลูกได้ด้วยตัวเอง และทำให้เกิดลักษณะพฤติกรรมที่คล้ายกับออทิซึมในเพศชาย กุญแจสำคัญคือ neuroepigenetics: เครือข่ายการถอดรหัสและการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอในยีน Homer1 ซึ่งควบคุมความยืดหยุ่นของไซแนปส์ มีการเปลี่ยนแปลงที่ระดับคอร์เทกซ์และฮิปโปแคมปัส งานวิจัยนี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารCells (MDPI)

พื้นหลัง

• บริบท DOHaD:แนวคิดเรื่อง “ต้นกำเนิดของโรคจากพัฒนาการ” ระบุว่าภาวะของพ่อแม่ก่อนและระหว่างการตั้งครรภ์เป็นตัวกำหนดสุขภาพของลูกผ่านกลไกเมตาบอลิซึมและเอพิเจเนติกส์ การเปลี่ยนแปลงของเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ การดัดแปลงฮิสโตน และไมโครอาร์เอ็นเอในรกและเนื้อเยื่อของทารกในครรภ์แสดงให้เห็นถึงภาวะโรคอ้วน
• ระบาดวิทยา:ในมนุษย์ ดัชนีมวลกายของมารดา ≥ 30 ก่อนตั้งครรภ์มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของ NPC/AD ในเด็ก การวิเคราะห์เชิงอภิมานและการตรวจสอบจำนวนมากให้หลักฐานของความเกี่ยวข้อง แต่เน้นย้ำถึงบทบาทของปัจจัยสับสน (พันธุกรรม ปัจจัยทางสังคม) และความจำเป็นในการออกแบบที่เข้มงวดยิ่งขึ้น
• ทำไมช่วงเวลา "ก่อนการปฏิสนธิ" จึงสำคัญ:ภาวะอ้วนในมารดาส่งผลกระทบต่อเซลล์ไข่แม้กระทั่งก่อนการปฏิสนธิ - มีการอธิบายถึงความบกพร่องในไมโอซิส ไมโทคอนเดรีย และความผิดปกติของเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ การเปลี่ยนแปลงบางอย่างไม่สามารถย้อนกลับได้แม้จะกลับมารับประทานอาหารตามปกติแล้ว สิ่งนี้ทำให้เกิดช่องโหว่ของความเสี่ยงก่อนการตั้งครรภ์พอดี
• วิธีแยกผลกระทบก่อนตั้งครรภ์จากผลกระทบระหว่างตั้งครรภ์:สำหรับการทดสอบแบบ “สะอาด” จะใช้ IVF + การถ่ายโอนตัวอ่อน/การเลี้ยงดูข้ามในแบบจำลองสัตว์ ซึ่งเป็นสิ่งที่ทำกันใน งานวิจัย เซลล์ ปัจจุบัน ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการได้รับ HFD ก่อนการตั้งครรภ์ในผู้บริจาคไข่ก็เพียงพอแล้วสำหรับฟีโนไทป์ในลูกหลาน
• แกน neuroepigenetic ของ HOMER1: HOMER1/Homer1a เป็นตัวควบคุมความยืดหยุ่นของไซแนปส์ที่ขึ้นอยู่กับกิจกรรม; Homer1a มีส่วนเกี่ยวข้องกับการดูแลไซแนปส์ที่กระตุ้น ซึ่งส่งผลต่อการเรียนรู้/ความจำและความไวของเครือข่าย ดังนั้น การเปลี่ยนแปลงของไอโซฟอร์ม/เมทิลเลชันใน Homer1 ที่พบในงานวิจัยนี้จึงมีความสมเหตุสมผลทางชีววิทยา
• ความแตกต่างทางเพศ:ในมนุษย์และสัตว์ ฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับออทิซึมมักแสดงออกในเพศชายมากกว่า ข้อมูล CDC ล่าสุดยืนยันถึงอัตราการเกิด ASD ที่สูงขึ้นในเด็กชาย (อัตราส่วนชาย/หญิง ≈3.4:1 ในปี 2022) ซึ่งสอดคล้องกับความเสี่ยงของเพศชายในแบบจำลอง
• ผลกระทบด้านสาธารณสุขในทางปฏิบัติก็คือการให้ความสำคัญกับสุขภาพก่อนตั้งครรภ์ (น้ำหนัก ภาวะดื้อต่ออินซูลิน โภชนาการ การอักเสบ) ไม่เพียงแต่มีความเสี่ยงต่อการตั้งครรภ์เท่านั้น แต่ยังรวมถึงความเสี่ยงต่อพัฒนาการทางระบบประสาทด้วย อย่างไรก็ตาม ผู้เชี่ยวชาญแนะนำให้พิจารณาเปลี่ยนแปลงอาหาร/วิถีชีวิตตั้งแต่เนิ่นๆ และหลีกเลี่ยงการแทรกแซงที่รุนแรงในช่วงใกล้ตั้งครรภ์
• ข้อจำกัดของชุดข้อมูล:ยังไม่มีการพิสูจน์ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุในมนุษย์ ผลกระทบที่ทำให้เกิดความสับสนมีมาก แบบจำลองสัตว์ให้เบาะแสเชิงกลไก (oocyte-epigenetics → สมอง → พฤติกรรม) แต่จำเป็นต้องมีการแปลผลไปยังคลินิกอย่างละเอียด งานวิจัย Cells ฉบับปัจจุบัน ได้เพิ่มชิ้นส่วนให้กับปริศนา: การสัมผัสสารพันธุกรรมของมารดาก่อนตั้งครรภ์สามารถทิ้งรอยประทับทาง neuroepigenetic ไว้กับลูกหลานได้ยาวนาน

พวกเขาทำอะไรกัน?

เพื่อแยกผลกระทบก่อนการปฏิสนธิและระหว่างตั้งครรภ์ ทีมงานได้ใช้วิธีการ IVF + การย้ายตัวอ่อน และการเลี้ยงดูข้ามสายพันธุ์ มารดาผู้บริจาคและ/หรือแม่อุ้มบุญได้รับอาหารไขมันสูง (HFD, ไขมัน 45% กิโลแคลอรี) เป็นเวลา 8-10 สัปดาห์ โดยแบ่งเป็น 3 กลุ่ม:

1. การควบคุม — ผู้บริจาคและตัวแทนในการรับประทานอาหารปกติ
2. GAM-HFD - โรคอ้วนเกิดเฉพาะในผู้บริจาคไข่ (ก่อนการปฏิสนธิ) ส่วนผู้ตั้งครรภ์แทนจะอยู่ในภาวะปกติ
3. SUR-HFD - ผู้บริจาคปกติ โรคอ้วนในแม่อุ้มบุญ (เฉพาะในระหว่างตั้งครรภ์)

ลูกหลานได้รับการทดสอบหลายรูปแบบ ได้แก่ การทดสอบการเปล่งเสียงอัลตราโซนิก (PND 8/10/12), การทดสอบความชอบทางสังคมแบบสามห้อง (PND 25), การดูแลตนเอง (PND 30) และเขาวงกตบวก (PND 40) ได้มีการนำเปลือกสมอง (RNA-seq) และฮิปโปแคมปัส (WGBS - การหาลำดับเบสไบซัลไฟต์ของจีโนมทั้งหมด) ไปวิเคราะห์ทางโมเลกุล

ผลลัพธ์หลัก

• พฤติกรรม: พบลักษณะคล้ายออทิซึม (การเชื่อมต่อ/การสื่อสาร การเข้าสังคม การจำเจ) ในเพศชายจากกลุ่ม GAM-HFD นั่นคือ ภาวะอ้วนเกิดขึ้นเฉพาะก่อนการปฏิสนธิ (ในผู้บริจาคไข่) ไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในภาวะอ้วนเฉพาะในช่วงตั้งครรภ์ (SUR-HFD) ความวิตกกังวลไม่เปลี่ยนแปลง ขนาดของกลุ่มพฤติกรรม: n=7
• ทรานสคริปโตม: ในคอร์เทกซ์ "คลัสเตอร์ออทิซึม" ของยีนมาบรรจบกันที่ Homer1 ในพี่น้อง "ที่ไม่ได้รับผลกระทบ" จากสาย GAM-HFD เดียวกัน โมดูลอื่นที่น่าจะเป็นการชดเชย (ความเครียด/อะพอพโทซิส/การเผาผลาญ) จะถูกเปิดใช้งาน
• อีพิเจเนติกส์: ไม่มีการเปลี่ยนแปลงเมทิลเลชันโดยรวมในฮิปโปแคมปัส แต่ภาพที่โดดเด่นปรากฏให้เห็นบนโปรโมเตอร์โฮเมอร์ 1 ทางเลือก: ในหนูที่จัดอยู่ในกลุ่ม "ASD" โปรโมเตอร์นี้ถูกดีเมทิลเลชัน ในหนูกลุ่มควบคุมถูกไฮเปอร์เมทิลเลชัน และในหนูที่ "ดื้อยา" โปรโมเตอร์นี้ถูกควบคุมระดับกลาง สิ่งนี้สัมพันธ์กับการแสดงออกของไอโซฟอร์มโฮเมอร์ 1a ระยะสั้นที่ถูกเหนี่ยวนำโดยกิจกรรมที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเปลี่ยนแปลงโครงสร้างหลังซินแนปส์

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

• งานวิจัยนี้ชี้ให้เห็นถึงช่วงเวลาสำคัญก่อนการตั้งครรภ์ ซึ่งภาวะเมตาบอลิซึมของมารดาสามารถกำหนดเส้นทางการพัฒนาระบบประสาทในระยะยาวในลูกหลานได้ ผ่านการรีโปรแกรมยีนของเซลล์ประสาททางเอพิเจเนติกส์ สิ่งนี้ช่วยเพิ่มสัญญาณทางระบาดวิทยาที่เชื่อมโยงโรคอ้วนในมารดากับความเสี่ยงต่อภาวะออทิสติกออทิสติก (ASD)
• การระบุแกน Homer1/Homer1a ที่เฉพาะเจาะจงช่วยให้มีเกณฑ์มาตรฐานสำหรับไบโอมาร์กเกอร์และการแทรกแซงในอนาคตที่มุ่งเป้าไปที่การควบคุมเฉพาะไอโซฟอร์มและความยืดหยุ่นของซินแนปส์

สิ่งที่สิ่งนี้ไม่ได้พิสูจน์ (ข้อควรระวังที่สำคัญ)

• นี่เป็นแบบจำลองเมาส์ที่มีจำนวนจำกัด การวิเคราะห์เชิงโมเลกุลดำเนินการกับกลุ่มย่อยขนาดเล็ก (n=3 ต่อกลุ่มการจัดลำดับ) โดยไม่มีการแยกประเภทเซลล์ จำเป็นต้องมีการตรวจสอบความถูกต้องในสายพันธุ์/อายุอื่นๆ และชุดข้อมูลแบบอนุกรมตามยาว
• การทำเด็กหลอดแก้ว (IVF)/ซูเปอร์โอเวชัน (superovulation) เองอาจส่งผลกระทบต่อ epigenetics แม้ว่าทุกกลุ่มในที่นี้จะผ่านกระบวนการเดียวกัน ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุในระดับเมทิลเลชัน → พฤติกรรม จำเป็นต้องได้รับการตรวจสอบความถูกต้องเชิงหน้าที่ (การจัดการโปรโมเตอร์/ไอโซฟอร์ม)
• ผลการวิจัยไม่สามารถนำไปใช้กับมนุษย์ได้โดยตรง เนื่องจากโครงสร้างทางเอพิเจเนติกส์และเกณฑ์ความเสี่ยงแตกต่างกันไปในแต่ละสายพันธุ์

บันทึกการปฏิบัติและสิ่งที่จะเกิดขึ้นต่อไป

• ความหมายทางการแพทย์อยู่ที่การป้องกันก่อนตั้งครรภ์ การควบคุมน้ำหนัก การดื้อต่ออินซูลิน โภชนาการ และการอักเสบก่อนวางแผนการตั้งครรภ์อาจมีความสำคัญไม่แพ้การดูแลระหว่างตั้งครรภ์ (นี่เป็นข้อสรุปที่อิงจากตรรกะของผลลัพธ์ งานวิจัยนี้ยังไม่ได้กำหนดคำแนะนำทางคลินิกสำหรับผู้ป่วย)
• ขั้นตอนทางวิทยาศาสตร์: (1) การตรวจสอบความถูกต้องของลายเซ็นของ Homer1a ในแบบจำลอง/เนื้อเยื่ออิสระ และในระดับของเซลล์แต่ละประเภท (2) การทดสอบเชิงสาเหตุ (การตัดต่อเมทิลเลชันของโปรโมเตอร์ทางเลือก ออปโตเจเนติกส์/เคมีเจเนติกส์ของไอโซฟอร์ม) (3) ค้นหาตัวแทนเอพิเจเนติกส์ของเลือดเพื่อการคัดกรองในระยะเริ่มต้น

ที่มา: Allan NP และคณะโรคอ้วนในมารดาก่อนตั้งครรภ์ส่งผลต่อพฤติกรรมคล้ายโรคออทิสติกสเปกตรัมในลูกหนูผ่านความผิดปกติของระบบประสาทและเอพิเจเนติก Cells 14(15):1201, 2025. เข้าถึงแบบเปิดhttps://doi.org/10.3390/cells14151201