ควรกินยาลดความดันโลหิตตอนไหน - เช้าหรือเย็น? คำตอบจากงานวิจัย

ความดันโลหิตสูงยังคงเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักที่สามารถปรับเปลี่ยนได้สำหรับอัตราการเสียชีวิตทั่วโลก และความดันโลหิตในเวลากลางคืนและรูปแบบการ "ตก" ขณะนอนหลับมักสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับภาวะหัวใจวาย โรคหลอดเลือดสมอง และการเสียชีวิตมากกว่าการวัดความดันโลหิตในเวลากลางวันและในสำนักงาน ด้วยเหตุนี้ การติดตามความดันโลหิตในเวลากลางคืนจึงเป็นเป้าหมายการรักษาที่เป็นอิสระ กล่าวคือ ในผู้ป่วยจำนวนมาก แม้แต่ผู้ที่ได้รับการรักษา ความดันโลหิตในเวลากลางคืนยังคงควบคุมได้ไม่เพียงพอ

คำถามทางคลินิกเชิงตรรกะคือการปรับเวลาให้เหมาะสมที่สุดทางการแพทย์: การเปลี่ยนเวลาการให้ยาลดความดันโลหิตเป็นช่วงเย็นเพียงอย่างเดียวสามารถปรับปรุงระดับความดันโลหิตในเวลากลางคืนโดยไม่สูญเสียการควบคุมความดันโลหิตในเวลากลางวันได้หรือไม่ หลักฐานเชิงประจักษ์สำหรับการให้ยา "ตอนเย็น" ยังคงมีความหลากหลาย: บางงานวิจัยแสดงให้เห็นถึงข้อได้เปรียบสำหรับระดับความดันโลหิต 24 ชั่วโมง ในขณะที่งานวิจัยอื่นๆ โดยเฉพาะในกลุ่มเปราะบาง ไม่พบประโยชน์สำหรับผลลัพธ์ "ที่ยาก" ซึ่งจำเป็นต้องมีการทดลองแบบสุ่มที่ออกแบบมาอย่างดีพร้อมการติดตามผู้ป่วยนอก (ABPM)

การทดลองแบบสุ่มหลายศูนย์ที่ตีพิมพ์ในวารสาร JAMA Network Openกล่าวถึงช่องว่างนี้ โดยเปรียบเทียบการใช้ยาลดความดันโลหิตแบบผสมขนาดคงที่ในตอนเช้าและตอนเย็นโดยตรงในผู้ใหญ่ที่มีภาวะความดันโลหิตสูง โดยประเมินผลกระทบต่อความดันโลหิตในเวลากลางคืน จังหวะชีวภาพ และการควบคุมความดันโลหิตขณะพัก (ABPM) การออกแบบนี้แยกคำถามว่า “ควรรับประทานยาเมื่อใด” ออกจาก “ควรรับประทานยาอะไรและปริมาณเท่าใด” และทำให้จุดสิ้นสุดหลักคือความดันโลหิตในเวลากลางคืน ซึ่งเป็นองค์ประกอบความเสี่ยงที่มัก “หลีกเลี่ยง” โดยการรักษาแบบมาตรฐานในตอนเช้า

ผลการศึกษาของ RCT นี้ได้รับความสนใจจากแพทย์และสื่อมวลชน เนื่องจากชี้ให้เห็นถึงประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้นจากการให้ยาในช่วงเย็นเพื่อลดความดันโลหิตในเวลากลางคืน และปรับปรุงการจัดระเบียบของนาฬิกาชีวภาพโดยไม่กระทบต่อความดันโลหิตในเวลากลางวันหรือเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะความดันโลหิตต่ำในเวลากลางคืน เรื่องนี้จึงก่อให้เกิดคำถามเชิงปฏิบัติว่าใครควรได้รับประโยชน์จากการให้ยาในช่วงเย็น เมื่อใด และจะสอดคล้องกับแนวทางการจัดการความดันโลหิตสูงที่มีอยู่ในปัจจุบันอย่างไร

ในคลินิก 15 แห่งในประเทศจีน ผู้ป่วยความดันโลหิตสูงจำนวน 720 คน ได้รับยาผสมชนิดเดียวกัน (โอลเมซาร์แทน 20 มก. + แอมโลดิพีน 5 มก.) และสุ่มให้รับประทานยาในตอนเช้า (6-10 นาที) หรือก่อนนอน (18-22 นาที) เป็นเวลา 12 สัปดาห์ การให้ยาในตอนเย็นช่วยลดความดันโลหิตในเวลากลางคืนได้ดีกว่า และช่วยฟื้นฟูจังหวะการทำงานของนาฬิกาชีวภาพได้ดีขึ้น โดยไม่ทำให้ตัวบ่งชี้ในตอนกลางวันและ 24 ชั่วโมงแย่ลง และไม่ทำให้ความดันโลหิตต่ำในเวลากลางคืนเพิ่มขึ้น ความแตกต่างของความดันโลหิตซิสโตลิกในเวลากลางคืนอยู่ที่ประมาณ 3 มม.ปรอท ซึ่งดีกว่า "ตอนเย็น"

ความเป็นมาของการศึกษา

การควบคุมความดันโลหิตในเวลากลางคืน (ไม่ใช่แค่ตอนกลางวันหรือ “ในออฟฟิศ”) ถือเป็นกุญแจสำคัญในการลดความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดมาอย่างยาวนาน จากการศึกษาแบบกลุ่มประชากรและการวิเคราะห์อภิมานขนาดใหญ่ พบว่าความดันโลหิตในเวลากลางคืนและลักษณะของ “ความดันโลหิตลดลงในเวลากลางคืน” มีความสัมพันธ์อย่างมากกับผลลัพธ์ เช่น ภาวะหัวใจวาย โรคหลอดเลือดสมอง หัวใจล้มเหลว และอัตราการเสียชีวิต มากกว่าการวัดความดันโลหิตในเวลากลางวันและในออฟฟิศ หลักการนี้ใช้ได้กับทั้งประชากรทั่วไปและผู้ป่วยความดันโลหิตสูงที่ได้รับการรักษา ซึ่งความดันโลหิตลดลง “ไม่เพียงพอ” ในเวลากลางคืนเป็นเครื่องหมายอิสระของการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี

ด้วยเหตุนี้ ความสนใจในโครโนเมดิซีนจึงเกิดขึ้น: การปรับเวลาการให้ยาลดความดันโลหิตในเวลากลางคืนสามารถปรับปรุงได้หรือไม่? อย่างไรก็ตาม หลักฐานที่มีอยู่ในปัจจุบันยังคงไม่ชัดเจนจนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้ งานวิจัยและบทวิจารณ์จำนวนมากได้เน้นย้ำถึงประโยชน์ของการให้ยาในช่วงเย็นเพื่อควบคุมระยะเวลาการให้ยาตลอด 24 ชั่วโมง ในขณะที่งานวิจัยอื่นๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งงานวิจัยที่มุ่งเน้นไปที่ผลลัพธ์ทางคลินิกที่ “รุนแรง” ในกลุ่มเปราะบาง (เช่น ผู้สูงอายุและผู้ป่วยที่อ่อนแอ) พบว่าไม่มีผลต่ออัตราการเสียชีวิตหรือภาวะหัวใจและหลอดเลือดที่สำคัญ ด้วยเหตุนี้ แนวทางปฏิบัติของผู้เชี่ยวชาญจึงยังคงระมัดระวังมาโดยตลอด โดยคำนึงถึงความเสี่ยงของแต่ละบุคคลและความสะดวกสบายของผู้ป่วย

ในบริบทนี้ การทดลองแบบสุ่มที่มุ่งเน้นการวัดผลผู้ป่วยนอกแบบเป็นรูปธรรม (ABPM) และเปรียบเทียบการให้ยาแบบเดียวกันในตอนเช้าและตอนเย็นอย่างชัดเจนจึงมีความเกี่ยวข้องเป็นพิเศษ งานวิจัยที่ตีพิมพ์ในวารสาร JAMA Network Openได้รับการออกแบบมาเพื่อตอบคำถามเชิงปฏิบัตินี้โดยเฉพาะ นั่นคือ การเปลี่ยนการให้ยาแบบผสมขนาดคงที่ (olmesartan/amlodipine) เป็นเวลากลางคืนส่งผลต่อความดันโลหิตและจังหวะชีวภาพในเวลากลางคืนหรือไม่ เมื่อเทียบกับการให้ยาในตอนเช้า โดยที่ขนาดยารวมและระยะเวลาการรักษาไม่เปลี่ยนแปลง

รายละเอียดเชิงระเบียบวิธีที่สำคัญของ RCT นี้คือการลงทะเบียนในทะเบียนการทดลองทางคลินิกของจีน และการใช้ ABPM ที่ได้มาตรฐานเพื่อประเมินทั้งค่าเฉลี่ยในเวลากลางคืนและสัดส่วนของผู้ป่วยที่บรรลุระดับเป้าหมายในเวลากลางคืน การออกแบบนี้ช่วยให้เราสามารถแยกคำถามที่ว่า “ควรรับประทานยาเมื่อใด” ออกจากคำถามที่ว่า “ควรรับประทานยาอะไรและปริมาณเท่าใด” และด้วยเหตุนี้จึงทำให้แพทย์มีแนวทางปฏิบัติเฉพาะสำหรับการแก้ไขภาวะความดันโลหิตสูงในเวลากลางคืน ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงที่มักไม่ได้รับการควบคุมด้วยยาที่รับประทานในตอนเช้าตามปกติ

จะเถียงเรื่องเวลาการนัดหมายไปทำไม?

ความดันโลหิตในเวลากลางคืนเป็นตัวบ่งชี้ที่สำคัญของโรคหลอดเลือดสมอง หัวใจวาย และความเสียหายของอวัยวะเป้าหมาย ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาหลายราย ช่วงเวลากลางคืนยังคงเป็น "จุดอ่อน" กล่าวคือไม่มี "ภาวะความดันโลหิตตก" ตามปกติ (ความดันโลหิตลดลง ≥10% เมื่อเทียบกับช่วงกลางวัน) และ "ความดันโลหิตขึ้น" อย่างชัดเจนในตอนเช้า แนวคิดของการบำบัดแบบโครโนเทอราพีนั้นง่ายมาก คือ ปรับค่าสูงสุดของการออกฤทธิ์ของยาให้อยู่ในช่วงกลางคืนและเช้าตรู่ แต่ข้อมูลกลับขัดแย้งกัน บางงานวิจัยแสดงให้เห็นถึงประโยชน์ของการรับประทานยาในช่วงเย็น ในขณะที่บางงานวิจัยกลับไม่เป็นเช่นนั้น OMAN เพียงเพิ่มตัวเลขที่แม่นยำโดยอ้างอิงจากการติดตามผลรายวัน

การศึกษาดำเนินการอย่างไรโดยละเอียด?

• ผู้เข้าร่วม: ผู้ใหญ่ 720 ราย ที่มีภาวะความดันโลหิตสูงระดับอ่อนถึงปานกลาง (อายุเฉลี่ย 55.5 ปี; 57% เป็นผู้ชาย) ไม่ได้รับการบำบัดใดๆ ก่อนเข้าร่วมโครงการ หรือหยุดโครงการไป 2 สัปดาห์
• สิ่งที่ได้รับ: ยาผสมโอลเมซาร์แทน/แอมโลดิพีน 20/5 มก. วันละครั้ง ในสัปดาห์ที่ 4 และ 8 สามารถปรับเพิ่มขนาดยาได้ (สูงสุด 1.5-2 เม็ด) โดยพิจารณาจากผลการตรวจติดตามรายวัน (ABPM) และความดันในสำนักงาน
• เป้าหมายหลักคือ ความดันโลหิตซิสโตลิกในเวลากลางคืนจะลดลงอีกเท่าใดหลังจาก 12 สัปดาห์
• นอกจากนี้: ค่าไดแอสโตลตอนกลางคืน ค่าตอนเช้า สัดส่วนของ "dipper" ภาระความดัน สัดส่วนของผู้ที่บรรลุค่าเป้าหมายสำหรับ ABPM และในสำนักงาน ความปลอดภัย (รวมถึงภาวะความดันโลหิตต่ำในเวลากลางคืน)

เกิดอะไรขึ้น

• ความดันโลหิตเฉลี่ย (SBP) ในเวลากลางคืนลดลงอย่างมีนัยสำคัญมากขึ้นเมื่อให้ยาในช่วงเย็น: -25.3 เทียบกับ -22.3 มิลลิเมตรปรอท
  ความแตกต่างระหว่างกลุ่ม: -3.0 มิลลิเมตรปรอท (อย่างมีนัยสำคัญ)
• DBP ในเวลากลางคืน: ลดเพิ่มเติม -1.4 mmHg ด้วยการให้ยาในช่วงเย็น
• การควบคุม SBP ในเวลากลางคืน: 79.0% บรรลุเป้าหมายด้วยการบริหารในช่วงเย็นเทียบกับ 69.8% ในตอนเช้า
• อัตราการเต้นของหัวใจดีขึ้น: มีคนจำนวนน้อยลงที่ไม่ได้มีช่วงกลางคืน ("non-dippers") และมีค่าการอ่านในตอนเช้าที่ต่ำลง
• ในระหว่างวันและตลอด 24 ชั่วโมง ประสิทธิภาพไม่ลดลง
• ความปลอดภัย: ความดันโลหิตต่ำในเวลากลางคืนไม่เกิดขึ้นบ่อยอีกต่อไป โปรไฟล์ของอาการไม่พึงประสงค์ก็เปรียบเทียบกันได้
• ขนาดยา: สิ่งที่น่าสนใจคือกลุ่มที่รับประทานตอนเช้ามักต้องปรับขนาดยาเพิ่มขึ้น (ภายในสัปดาห์ที่ 8 ต้องปรับขนาดยาเพิ่มขึ้นเป็น 2 เม็ดต่อวัน) แต่ผลลัพธ์ยังคงด้อยกว่ากลุ่มที่รับประทานตอนเย็น

3 มม. ถือว่ามากไหม? สำหรับประชากรทั่วไป ใช่: การลดลงของความดันโลหิตในสำนักงาน 2-5 มม. ปรอท สัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดที่ลดลงประมาณ 7-10% โดยเฉลี่ย โอมานกำลังพูดถึงความดันเลือดในเวลากลางคืน (ซึ่ง "ยิ่งเป็นการพยากรณ์โรค" มากขึ้น) ดังนั้นการเพิ่มขึ้นดังกล่าวอาจสมเหตุสมผล ผลลัพธ์ (โรคหลอดเลือดสมอง/หัวใจวาย) ไม่ได้รับการประเมิน จำเป็นต้องมีโครงการที่ยาวขึ้นและใหญ่กว่านี้สำหรับเรื่องนี้

ใครได้รับความช่วยเหลืออย่างเห็นได้ชัดจาก “ตอนเย็น”

ในกลุ่มย่อยนั้น ได้รับผลกำไรมากขึ้นสำหรับ:

• ผู้ชาย,
• ผู้ที่มีอายุมากกว่า 65 ปี
• ที่มีดัชนีมวลกาย ≥24
• ห้ามสูบบุหรี่,
• โดยมี SBP ในสำนักงานเริ่มต้นสูง (≥155)

กลุ่มย่อยเป็นเพียงแนวทาง ไม่ใช่กฎเกณฑ์ตายตัว แต่แนวโน้มก็ชัดเจน

เหตุใดจึงได้ผล (กลไกที่น่าเชื่อถือ)

• ระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน-อัลโดสเตอโรนจะทำงานมากขึ้นในเวลากลางคืน: การรับประทานโอลเมซาร์แทนก่อนนอนจะ "ได้ผล" มากขึ้นในช่วงเวลานี้
• แอมโลดิพีนจะออกฤทธิ์สูงสุดในช่วง 6-12 ชั่วโมงและมีครึ่งชีวิตยาวนาน การให้ยาในตอนเย็นจะมีผลมากขึ้นในเวลากลางคืนและตอนเช้า
• มันไม่ใช่แค่ "เพิ่มยาในตอนเย็น" เท่านั้น ตรงกันข้าม ในตอนเช้าฉันต้องเพิ่มขนาดยาบ่อยขึ้น

เรื่องนี้เกี่ยวข้องกับข้อโต้แย้งที่ผ่านมาอย่างไร?

• ผลงานที่มีชื่อเสียง (เช่น Hygia) แสดงให้เห็นถึงประโยชน์มหาศาลของ "ตอนเย็น" แต่ได้ตั้งคำถามเกี่ยวกับวิธีการและขอบเขตของผลกระทบ
• การศึกษาขนาดใหญ่ของ TIME ในสหราชอาณาจักรพบว่าไม่มีความแตกต่างในผลลัพธ์ที่สำคัญในตอนเช้ากับตอนเย็น แต่ไม่ใช่ทุกคนที่มี ABPM พื้นฐาน และส่วนใหญ่ก็อยู่ในระหว่างการบำบัดอยู่แล้ว
• โอมานเสริมข้อโต้แย้งที่สนับสนุนการรับประทานอาหารเย็นตามการวัดความดันโลหิตในเวลากลางคืน ได้แก่ การตรวจวัดความดันโลหิตทุกวันสำหรับทุกคนก่อนและหลัง การรวมกันแบบคงที่ ช่องรับข้อมูลที่ชัดเจน การปรับขนาดตาม ABPM และสำนักงาน

ข้อจำกัด

• 12 สัปดาห์นี้เกี่ยวกับความดันโลหิต ไม่ใช่เกี่ยวกับอาการหัวใจวาย/โรคหลอดเลือดสมอง จำเป็นต้องมีการศึกษาเบื้องต้นเป็นเวลานาน
• ผู้เข้าร่วมเป็นผู้ป่วยชาวจีนที่ไม่มีโรคหัวใจและหลอดเลือด: ความสามารถในการถ่ายโอนไปยังประชากรกลุ่มอื่นๆ/โรคร่วมต้องได้รับการยืนยัน
• การรายงานเวลาการรับเข้าเรียนด้วยตนเอง - อาจมีข้อมูลไม่ถูกต้องได้
• ผลลัพธ์ใช้ได้กับการใช้โอลเมซาร์แทนร่วมกับแอมโลดิพีน ส่วนในกลุ่ม/การใช้ร่วมกันอื่นๆ ระยะเวลาของผลอาจแตกต่างกัน

สิ่งนี้หมายถึงอะไรสำหรับคนไข้และแพทย์?

• หากคุณ/ผู้ป่วยของคุณมีโปรไฟล์เวลากลางคืนที่ไม่ดี (ตาม ABPM): "ไม่ลดลง", ตื่นเช้า/กลางคืนมาก - การถ่ายโอนยาผสมคงที่ เช่น Olmesartan/amlodipine ในตอนเย็น อาจให้การควบคุมเวลากลางคืนเพิ่มเติมโดยไม่สูญเสียประสิทธิภาพในเวลากลางวัน
• อย่าเปลี่ยนเวลาการให้ยาโดยพลการ เวลาเป็นส่วนหนึ่งของแผนการเช่นเดียวกับขนาดยา โปรดปรึกษาแพทย์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากคุณเป็นโรคไตเรื้อรัง (CKD) ความดันโลหิตต่ำเมื่อเปลี่ยนท่า มีปัญหาการนอนหลับ ใช้ยาขับปัสสาวะ/ยาบล็อกอัลฟา หรือมีความเสี่ยงต่อการหกล้ม
• ABPM คือกุญแจสำคัญ การตัดสินใจเกี่ยวกับการบำบัดแบบโครโนเทอราพีควรพิจารณาจากข้อมูลการติดตามผลรายวัน ไม่ใช่เพียงจำนวนผู้ป่วยในคลินิกเท่านั้น
• การเน้นที่การรับประทานแบบง่ายๆ (รับประทานครั้งละ 1 เม็ด วันละครั้ง แบบผสมที่กำหนด) จะทำให้การรับประทานมีประสิทธิภาพมากขึ้น และสามารถถ่ายโอนไปยังช่วงเย็นได้ง่ายขึ้น

รายการตรวจสอบเชิงปฏิบัติสำหรับการเยี่ยมชมของคุณ

1. มีข้อมูล ABPM (ก่อน/หลัง) หรือไม่?
2. โปรไฟล์กลางคืน: ลดลง ≥10%? เพิ่มขึ้นในตอนเช้า?
3. ยา: มียาผสม ARB/AC ที่ออกฤทธิ์ยาวนานหรือไม่?
4. ความเสี่ยงต่อภาวะความดันโลหิตต่ำในเวลากลางคืน (หกล้ม, โรคไตเรื้อรัง, วัยชรา, อ่อนแรงในเวลากลางวัน)?
5. หากเราตัดสินใจที่จะถ่ายโอน - ครั้งละหนึ่งพารามิเตอร์ (เวลา → การประเมิน → ปริมาณยา หากจำเป็น)

บทสรุป

ในประเทศโอมาน การให้ยาโอลเมซาร์แทน/แอมโลดิพีนในตอนเย็นส่งผลให้ความดันโลหิตตอนกลางคืนและควบคุมจังหวะชีวภาพได้ดีขึ้น โดยไม่ทำให้ความดันโลหิตต่ำเพิ่มขึ้นหรือควบคุมอาการแย่ลงในช่วงกลางวัน นี่ไม่ใช่ "ยาวิเศษ" แต่เป็นหลักฐานที่ชัดเจนยิ่งขึ้นว่าช่วงเวลาของการให้ยามีความสำคัญต่อการรักษาบางวิธี โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อเป้าหมายอันดับ 1 คือความดันโลหิตตอนกลางคืน

ที่มา: Ye R, Yang X, Zhang X และคณะการให้ยาตอนเช้าเทียบกับก่อนนอนและการลดความดันโลหิตตอนกลางคืนในผู้ป่วยความดันโลหิตสูง: การทดลองทางคลินิกแบบสุ่มของ OMAN วารสาร JAMA Network Open. 2025;8(7):e2519354. doi: 10.1001 /jamanetworkopen.2025.19354