โมเลกุลจากแบคทีเรียในลำไส้ซ่อมแซมตับและลำไส้ – และให้ความหวังสำหรับโรคไขมันพอกตับ

นักวิทยาศาสตร์จากมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย เดวิส ได้ค้นพบโมเลกุล “ธรรมชาติ” ที่สร้างขึ้นโดยแลคโตบาซิลลัสบางชนิดในลำไส้ นั่นคือ กรด 10-ไฮดรอกซี-ซิส-12-ออกตาเดซีโนอิก (10-HSA) ในการทดลองกับหนู พบว่าโมเลกุลนี้ได้ฟื้นฟูตับและซ่อมแซมผนังลำไส้ที่ “รั่ว” ในเวลาเดียวกันหลังจากถูกอะฟลาทอกซินเข้าทำลายด้วยพิษ ซึ่งเป็นแบบจำลองคลาสสิกของความเสียหายตามแนวแกน “ลำไส้-ตับ” กุญแจสำคัญของผลลัพธ์นี้คือการกระตุ้น PPARα ซึ่งเป็นตัวควบคุมการเผาผลาญไขมัน ซึ่งมักถูก “ปิดการทำงาน” ในโรคตับเรื้อรัง งานวิจัยนี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารmBioเมื่อวันที่ 12 สิงหาคม 2568

พื้นหลัง

• ทำไมต้องพิจารณาแกนลำไส้-ตับด้วยล่ะ? ตับรับเลือดจากลำไส้โดยตรงผ่านหลอดเลือดดำพอร์ทัล พร้อมกับโมเลกุลและสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์หลากหลายชนิด ตั้งแต่กรดไขมันสายสั้นไปจนถึงกรดน้ำดีและไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ การรบกวนการทำงานของลำไส้และภาวะ dysbiosis ทำให้เกิดการอักเสบและความเครียดจากการเผาผลาญในตับ ซึ่งเกี่ยวข้องกับ NAFLD และโรคตับเรื้อรังอื่นๆ นี่คือแนวคิดแกนลำไส้-ตับที่ได้รับการยอมรับมายาวนาน
• PPARα อยู่ที่ไหน? ตัวรับนิวเคลียร์ PPARα คือ “สวิตช์” หลักสำหรับการออกซิเดชันกรดไขมันในตับ การกระตุ้นของตัวรับนี้ช่วยปรับปรุงการเผาผลาญไขมัน ลดความเป็นพิษต่อไขมัน และการอักเสบ ขณะนี้มีการพิจารณาใช้ PPARα agonists (ไฟเบรต) เป็นทางเลือกหนึ่งใน MASLD และมีความสนใจเพิ่มขึ้นในกลยุทธ์ที่ “เปิดใช้งาน” PPARα ในทางสรีรวิทยามากขึ้น
• อะฟลาทอกซินเป็นปัญหาจริงและอยู่ระหว่างการทดลองอะฟลาทอกซิน บี1 เป็นสารพิษจากเชื้อรา ( Aspergillus ) ที่สามารถทำลายตับและ "สั่นคลอน" กำแพงกั้นลำไส้ (ภาวะเครียดออกซิเดชัน การอักเสบ) ในเวลาเดียวกัน ซึ่งทำให้สัญญาณการอักเสบไหลเวียนไปยังตับเพิ่มขึ้น ดังนั้นจึงมักใช้เป็นแบบจำลองการสลายตามแกน "ลำไส้-ตับ"
• กรดจุลินทรีย์ในชุด HYA/10-HSA — ที่มาของกรดเหล่านี้แลคโตบาซิลลัสหลายชนิดสามารถเปลี่ยนกรดลิโนเลอิกให้เป็นกรด 10-hydroxy-cis-12-octadecenoic (ชื่อพ้องในเอกสาร: HYA/10-HSA) และสารประกอบที่เกี่ยวข้อง (KetoA, KetoC เป็นต้น) ย้อนกลับไปในปี พ.ศ. 2556-2557 มีการแสดงให้เห็นว่าเมตาบอไลต์เหล่านี้เกิดขึ้นจริงในลำไส้และสามารถเสริมสร้างเกราะป้องกันเยื่อบุผิวลำไส้ในแบบจำลองการอักเสบได้ กล่าวคือ พวกมันมี "ชื่อเสียงทางชีวภาพ" อยู่แล้วก่อนที่จะมีงานวิจัยในปัจจุบัน
• จาก "โปรไบโอติกส์" สู่เมแทบอไลต์เฉพาะจุดสาขานี้กำลังเปลี่ยนจากการแทรกแซงแบบหยาบๆ (ค็อกเทลแบคทีเรีย) ไปสู่เมแทบอไลต์ของจุลินทรีย์เป้าหมายที่มีเป้าหมายชัดเจน (บางครั้งเรียกว่า "โพสต์ไบโอติกส์" แม้ว่าตามความเห็นพ้องของ ISAPP เมแทบอไลต์บริสุทธิ์ยังไม่ถือเป็นโพสต์ไบโอติกส์อย่างเป็นทางการ) แนวคิดคือการให้โมเลกุลเอฟเฟกเตอร์ที่มีเภสัชวิทยาที่คาดการณ์ได้ และไม่มีความเสี่ยงที่จะทำให้ลำไส้เต็มไปด้วยสายพันธุ์ที่ไม่จำเป็น
• บทความวิจัยฉบับปัจจุบันได้เพิ่มเติมอะไรลงไปบ้าง? ผู้เขียนได้แสดงให้เห็นว่าโมเลกุลจุลินทรีย์เพียงโมเลกุลเดียว คือ 10-HSA สามารถ (i) ซ่อมแซมเยื่อบุลำไส้ และ (ii) ฟื้นฟูการเผาผลาญไขมันในตับผ่าน PPARα ในหนูหลังจากเกิดพิษจากอะฟลาทอกซินได้ในเวลาเดียวกัน ผู้เขียนได้ “เชื่อมต่อ” ปลายทั้งสองของแกนลำไส้-ตับเข้าด้วยกันในการแทรกแซงครั้งเดียว และระบุกลุ่ม “ยาจุลินทรีย์” ที่เหมาะสมสำหรับโรค NAFLD
• เหตุใดสิ่งนี้จึงดูสมเหตุสมผลทางชีววิทยาความเชื่อมโยง “อุปสรรคในลำไส้ ↔ การไหลของสารกระตุ้นการอักเสบ ↔ การเผาผลาญของตับ” ได้รับการสนับสนุนจากบทวิจารณ์ และ PPARα อธิบายการเปลี่ยนแปลงของโปรไฟล์กรดน้ำดีและการเผาผลาญพลังงานของตับได้อย่างมีเหตุผล ในบริบทนี้ 10-HSA ไม่ใช่ “วิตามิน” แบบสุ่ม แต่เป็นการเชื่อมโยงในเครือข่ายควบคุมที่เป็นที่รู้จัก

พวกเขาทำอะไรกัน?

ทีมวิจัยได้จำลองความผิดปกติของโรคไขมันพอกตับ/NAFLD (MASLD/NAFLD) ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการเมตาบอลิซึมในหนู โดยใช้อะฟลาทอกซิน บี1 ซึ่งเป็นสารพิษจากเชื้อราที่ทำลายตับและทำให้การอักเสบและการรั่วไหลของสารในลำไส้รุนแรงขึ้น จากนั้นจึงให้ 10-HSA ซึ่งเป็นสารเมตาบอไลต์ที่แลคโตบาซิลลัสผลิตขึ้นตามธรรมชาติเพื่อตอบสนองต่อการอักเสบแก่หนูทดลอง ผลลัพธ์คือการปรับปรุงที่สามารถย้อนกลับได้ในสองอวัยวะ ได้แก่ การเชื่อมต่อที่แน่นหนาในเยื่อบุผิวลำไส้ได้รับการฟื้นฟู การเผาผลาญพลังงานและเส้นทางการกำจัดสารพิษในตับเป็นปกติ และโปรไฟล์กรดน้ำดี (รวมถึงคอเลสเตอรอลและดีออกซีโคเลต) ถูกเปลี่ยนไปสู่โปรไฟล์ที่ "ดีต่อสุขภาพ"

มันทำงานอย่างไร

10-HSA กระตุ้นโปรตีน PPARα “สวิตช์” ซึ่งทำหน้าที่เผาผลาญไขมันและปรับสมดุลการเผาผลาญไขมันในตับ เมื่อ PPARα “ตื่นขึ้น” การอักเสบจะสงบลง การส่งสัญญาณไฟโบรซิส (เช่น แกน TGF-β) จะลดลง และเซลล์จะรับมือกับสารพิษได้ดีขึ้น ขณะเดียวกัน เกราะป้องกันลำไส้ก็แข็งแรงขึ้น ซึ่งช่วยลดการไหลเวียนของสารพิษและโมเลกุลแบคทีเรียเข้าสู่กระแสเลือด และลดการไหลของสารกระตุ้นการอักเสบไปยังตับ โดยพื้นฐานแล้ว โมเลกุลหนึ่งจะ “ซ่อมแซม” แกนลำไส้-ตับจากทั้งสองด้านพร้อมกัน

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

• ขนาดของปัญหา MASLD/NAFLD เป็นหนึ่งในโรคตับเรื้อรังที่พบบ่อยที่สุดในโลก การรักษาที่ราคาไม่แพง ปลอดภัย และตรงจุดยังมีน้อย การรักษาที่ออกฤทธิ์ทั้งตับและลำไส้พร้อมกันนั้นมีน้อย ซึ่งเป็นสิ่งที่มักขาดการเชื่อมโยงของโรค
• แหล่งกำเนิดมีความสำคัญ 10-HSA เป็นผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติของจุลินทรีย์ในลำไส้ และยังไม่แสดงฤทธิ์เป็นพิษต่อเซลล์ในการทดสอบก่อนการทดลองทางคลินิก แนวคิดของการบำบัดด้วยจุลินทรีย์แบบเมแทบอลิซึมที่ “มุ่งเป้า” อาจกลายเป็นทางเลือกหนึ่งแทนการแทรกแซงจุลินทรีย์แบบหยาบๆ ด้วยค็อกเทลโปรไบโอติกทั้งตัว
• อะฟลาทอกซินเป็นภัยคุกคามที่แท้จริง ในภูมิภาคที่มีความเสี่ยงต่อการปนเปื้อนอาหาร (เช่น ถั่วลิสง ข้าวโพด ฯลฯ) อะฟลาทอกซินยังคงเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดความเสียหายต่อตับ หาก 10-HSA มีประสิทธิภาพในมนุษย์ ก็อาจใช้เป็นอาหารเสริมป้องกันสำหรับกลุ่มเสี่ยงได้

พวกเขาเห็นอะไรในตัวหนูกันแน่?

• ลำไส้: การฟื้นฟูของเยื่อบุผิวและการทำให้การตอบสนองภูมิคุ้มกันในบริเวณนั้นเป็นปกติ
• ตับ: ปรับปรุงการเผาผลาญพลังงาน เพิ่มประสิทธิภาพในการล้างพิษ ปรับกรดน้ำดีให้อยู่ในระดับ "ดีต่อสุขภาพ"
• ผลต่อระบบ: การทำงานของ 10-HSA สอดคล้องกับการกระตุ้นของ PPARα ซึ่งเป็นตัวควบคุมหลักของการเผาผลาญไขมัน ซึ่งมักถูกระงับในโรคตับเรื้อรัง

แล้วเรื่องความปลอดภัยล่ะ?

การทดลองก่อนทางคลินิกยังไม่พบความเป็นพิษหรือผลต่อเซลล์ของ 10-HSA นอกจากนี้ สิ่งสำคัญคือโมเลกุลนี้จะต้องถูกสร้างขึ้นโดยแบคทีเรียในลำไส้ “ของมันเอง” อย่างไรก็ตาม เกณฑ์นี้ไม่ได้หักล้างการทดสอบอย่างละเอียดในมนุษย์ แต่เกณฑ์การเข้าใช้ดูเหมือนจะดีกว่าเกณฑ์ของสารสังเคราะห์

ต่อไปจะเป็นยังไง?

ผู้เขียนกำลังเตรียมการเปลี่ยนผ่านไปสู่การทดลองทางคลินิก โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยโรคไขมันพอกตับหรือผู้ป่วยโรคเมตาบอลิซึม อีกประเด็นหนึ่งคือการป้องกันในภูมิภาคที่มีการสัมผัสกับอะฟลาทอกซินสูง ในทางแนวคิด งานวิจัยนี้มุ่งสู่กลุ่มสารออกฤทธิ์ใหม่ ไม่ใช่ "โปรไบโอติกสายพันธุ์หนึ่ง" แต่เป็นเมแทบอไลต์ของจุลินทรีย์ที่ผ่านการตรวจสอบแล้ว ซึ่งมีเป้าหมายที่ชัดเจนและเภสัชวิทยาที่คาดการณ์ได้

อ้างอิง

• 10-HSA เป็นกรดไขมันที่ผลิตโดยแบคทีเรียแลคโตบาซิลลัสบางชนิด และเชื่อกันว่าทำหน้าที่เป็น "ยาจุลินทรีย์" สำหรับแกนลำไส้-ตับ
• PPARα เป็นตัวรับนิวเคลียร์ที่ควบคุมการออกซิเดชันของกรดไขมันและการเผาผลาญไขมันในตับ การกระตุ้นของตัวรับนี้จะช่วยลดความเป็นพิษต่อไขมันและการอักเสบ
• อะฟลาทอกซินบี1 เป็นสารพิษจากเชื้อรา ( Aspergillus ) ซึ่งเป็นสาเหตุทั่วไปของความเสียหายของตับในประเทศที่มีปัญหาด้านการจัดเก็บและควบคุมอาหาร

ที่มา:บทความ mBio (12 สิงหาคม 2025) และเอกสารข่าวจาก UC Davis/EurekAlert และ Technology Networks ที่สรุปผลการค้นพบที่สำคัญจากการศึกษา ( DOI: 10.1128/mbio.01718-25 )