พบว่าโปรตีนที่คล้ายโรคสมองเสื่อมสะสมอยู่ในเซลล์ตับอ่อนก่อนที่มะเร็งจะพัฒนา

นักวิทยาศาสตร์จากศูนย์ CRUK Scotland ได้แสดงให้เห็นว่าเซลล์ตับอ่อนก่อนเป็นมะเร็งมีพฤติกรรม... ราวกับว่ากำลังป่วยเป็นโรคระบบประสาทเสื่อม ระบบ “ทำความสะอาด” เอนโดพลาสมิก เรติคิวลัม (ER phagy ซึ่งเป็นออโตฟาจีชนิดพิเศษ) จะสลายตัว โปรตีนที่มีการพับตัวไม่ดีจะสะสม และเกิดการรวมตัวเป็นก้อน ซึ่งเป็นภาพที่คุ้นเคยจากโรคอัลไซเมอร์และภาวะสมองเสื่อม ข้อบกพร่องเหล่านี้ในการรักษาระดับโปรตีโอสตาซิส ร่วมกับการกลายพันธุ์ของยีน KRAS เป็นตัวผลักดันให้เซลล์เยื่อบุผิวเปลี่ยนสถานะและกระตุ้นกระบวนการสร้างมะเร็งในระยะเริ่มต้น งานวิจัยนี้ได้รับการตีพิมพ์เมื่อวันที่ 15 สิงหาคม 2568 ในวารสาร Developmental Cell

มะเร็งตับอ่อนยังคงเป็นหนึ่งในมะเร็งที่รักษาได้ยากที่สุด มักตรวจพบช้า และมีการรักษาในระยะเริ่มต้นที่มีประสิทธิภาพน้อยมาก งานวิจัยใหม่นี้ได้เสริมภาพ “ทางพันธุกรรม” ด้วยความล้มเหลวของคุณภาพโปรตีนในเซลล์ในระยะเริ่มแรก ผู้เขียนพบพฤติกรรม “คล้ายภาวะสมองเสื่อม” โดยเฉพาะในกลุ่มประชากรก่อนเป็นมะเร็ง โดยเริ่มแรกพบในหนู และต่อมาพบการสะสมของโปรตีนที่คล้ายคลึงกันในตัวอย่างตับอ่อนของมนุษย์ สิ่งนี้ชี้ให้เห็นถึงกลไกทั่วไป นั่นคือ เมื่อเซลล์ ER phagy หย่อนลง เซลล์จะจมอยู่ในเศษโปรตีนและ “เปลี่ยน” ไปสู่สภาวะเมตาพลาเซียได้ง่ายขึ้น ซึ่งรอยโรคก่อนเป็นมะเร็งนั้นอยู่ไม่ไกล

พื้นหลัง

มะเร็งตับอ่อนยังคงเป็นหนึ่งในเนื้องอกที่ “เงียบ” และอันตรายที่สุด โดยมักตรวจพบในระยะหลัง และแทบจะไม่มีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เชื่อถือได้ในระยะเริ่มแรก ในขณะเดียวกัน มะเร็งตับอ่อนชนิดอะดีโนคาร์ซิโนมาส่วนใหญ่มักเริ่มต้นด้วยการกลายพันธุ์ KRAS ก่อมะเร็งในเยื่อบุผิวนอกเซลล์ ขั้นตอนแรกบนเส้นทางนี้คือเมตาพลาเซียอะซินาร์-ดักทัล (ADM) เซลล์อะซินาร์ที่มีการหลั่งสารจำนวนมากจะสูญเสีย “หน้าที่” ของตัวเอง มีลักษณะเป็นดักทัล และมีความยืดหยุ่นมากขึ้นและเสี่ยงต่อการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมมากขึ้น อะไรกันแน่ที่ “ผลักดัน” เซลล์ไปสู่การเปลี่ยนแปลงสถานะนี้ยังคงเป็นคำถามปลายเปิด ซึ่งสำคัญต่อการค้นหาช่องทางการแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ

ตับอ่อนนอกท่อเป็นโรงงานผลิตเอนไซม์ เซลล์ทำงานจนถึงขีดจำกัดความสามารถในการสังเคราะห์ ดังนั้นการอยู่รอดของพวกมันจึงขึ้นอยู่กับคุณภาพของการประกอบและการใช้ประโยชน์จากโปรตีน หน่วยที่เชื่อมต่อกันสองหน่วยมีหน้าที่รับผิดชอบในเรื่องนี้ ได้แก่ การควบคุมความเครียดของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (UPR) และออโตฟาจี ซึ่งใช้ประโยชน์จากโครงสร้างที่บกพร่องและรีไซเคิลส่วนประกอบต่างๆ ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ความสนใจได้เปลี่ยนไปที่ออโตฟาจีแบบเลือกสรรของ ER - ER phagy: "ช่องทาง" พิเศษสำหรับการกำจัดส่วนที่เสียหายของ ER หาก ER phagy ล้มเหลว เซลล์จะจมอยู่กับความเครียดจากโปรตีโอพิษ โปรตีนที่พับตัวไม่ถูกต้องและการรวมตัวของโปรตีนจะสะสม สัญญาณการอักเสบจะถูกกระตุ้น และโปรแกรมการแสดงออกของยีนจะเปลี่ยนแปลงไป เราทราบถึงภาพที่คล้ายกันจากโรคทางระบบประสาทเสื่อม ซึ่งการขาด "การทำความสะอาดเซลล์" ทำให้เซลล์ประสาทอ่อนแอ

ในตับอ่อน “ของเสียโปรตีน” ดังกล่าวในทางทฤษฎีสามารถมีบทบาทสองประการ ประการหนึ่ง ความเครียดเรื้อรังเพิ่มการอักเสบและความเสียหายของเนื้อเยื่อ (ซึ่งเกี่ยวข้องกับตับอ่อนอักเสบ ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงที่ทราบกันดีว่าเป็นมะเร็ง) ในทางกลับกัน เบื้องหลังของโปรตีโอท็อกซินสามารถเอื้อต่อการเปลี่ยนผ่านไปสู่เมตาพลาเซีย (ADM) และเสริมสร้างสภาวะก่อนเป็นมะเร็งใหม่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากมีการเปิดใช้งาน KRAS ก่อมะเร็งควบคู่กันไป ในเนื้องอกที่เกิดขึ้นแล้ว ออโตฟาจีมักจะกลายเป็น “ไม้ค้ำยัน” สำหรับการอยู่รอด และการยับยั้งของออโตฟาจีสามารถชะลอการเจริญเติบโตได้ แต่ในระยะเริ่มแรก ในทางตรงกันข้าม การขาดการควบคุมคุณภาพอาจเป็น “ตัวกระตุ้น” ที่ทำให้เยื่อบุผิวเคลื่อนไปสู่สภาวะที่เปราะบางและยืดหยุ่นได้

ดังนั้น หลักการของงานวิจัยใหม่นี้จึงมุ่งไปที่การตรวจจับระยะเริ่มต้นของการเกิดมะเร็งที่ขึ้นอยู่กับ KRAS ในตับอ่อน และตรวจสอบว่าระยะเริ่มต้นนั้นเกิดจากความล้มเหลวของ ER-phagy เฉพาะที่ (ที่ตรวจพบ) การสะสมของโปรตีนรวมตัว และการ "สลายตัว" ของโปรตีโอสตาซิส ซึ่งเป็นสถานการณ์ที่ถูกกล่าวถึงกันมานานในสาขาประสาทชีววิทยา หากเป็นเช่นนั้น ผลลัพธ์ในทางปฏิบัติสามประการจะปรากฏทันที ได้แก่ (1) ไบโอมาร์กเกอร์ความเสี่ยงระยะเริ่มต้น (เครื่องหมายของ ER-phagy และโปรตีนรวมตัวในเนื้อเยื่อ และอาจรวมถึง "การตรวจชิ้นเนื้อของเหลว") (2) การแทรกแซงแบบแบ่งตามระยะและหน้าต่างในวิถีควบคุมโปรตีโอสตาซิสและออโตฟาจี (3) การถ่ายโอนเครื่องมือจากการวิจัยเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม (เป้าหมาย สีย้อม เซ็นเซอร์ ตัวปรับเปลี่ยน) ไปสู่การป้องกันมะเร็งตับอ่อน

นักวิจัยได้ทำอะไรกันแน่?

• เราสังเกตว่าเซลล์อะซินาร์ที่มีสุขภาพดีของตับอ่อนในหนูจะพัฒนาไปเป็นภาวะก่อนเป็นมะเร็งในที่สุดเมื่อมี Kras ก่อมะเร็ง
• เราได้วัดเครื่องหมายของฟาจี ER และความเครียดของโปรตีโอสตาซิส และตรวจสอบการก่อตัวของโปรตีนรวมและ "ดัมพ์" ในเซลล์
• พวกเขาตรวจสอบว่าปรากฏการณ์นี้เกิดขึ้นซ้ำในมนุษย์หรือไม่ โดยวิเคราะห์ตัวอย่างเนื้อเยื่อของตับอ่อนในระยะต่างๆ ของการเกิดมะเร็ง
• เราได้ผสมผสานสัณฐานวิทยา โปรไฟล์โมเลกุล และพลวัตของ "การเปลี่ยนแปลงสถานะ" ของเซลล์ (เมตาพลาเซียอะซินาร์ถึงท่อน้ำดี, ADM) เข้าด้วยกัน

ผลการวิจัยสำคัญ: ความล้มเหลวของ ER phagy ในระยะเริ่มต้นและมีลักษณะ “เป็นหย่อมๆ” (แบบสุ่ม) เป็นหนึ่งในผลกระทบแรกเริ่มของ Kras ก่อมะเร็งในเซลล์อะซินาร์ ในแบบจำลองทางพันธุกรรมที่ ER phagy บกพร่องมากขึ้น Kras และความผิดปกติของโปรตีโอสตาซิสจะทำงานร่วมกันเพื่อเร่ง ADM และการเปลี่ยนแปลงก่อนเป็นมะเร็งที่ตามมา สิ่งนี้เปลี่ยนจุดสนใจจาก “การกลายพันธุ์ → เนื้องอกทันที” เป็น “การกลายพันธุ์ + ข้อบกพร่องด้านคุณภาพโปรตีน → ความยืดหยุ่นก่อนเป็นมะเร็ง”

เหตุใดเรื่องนี้จึงสำคัญ (และการเปรียบเทียบกับภาวะสมองเสื่อมช่วยได้อย่างไร)

• ความเชื่อมโยงทั่วไปของโรคต่างๆ การรวมตัวของโปรตีนและความเครียดจากโปรตีโอท็อกซินไม่ได้เกิดขึ้นเฉพาะในสมองเท่านั้น ในตับอ่อน "ความยุ่งเหยิง" เดียวกันนี้สามารถเป็นตัวกระตุ้นมะเร็งในระยะเริ่มต้นได้
• จุดสำคัญในการประยุกต์ใช้ใหม่ หาก ER-phagy "หย่อน" ก่อนที่จะปรากฏรอยโรคที่ชัดเจน เครื่องหมายของ ER-phagy สามารถค้นหาได้ในเนื้อเยื่อ (และในภายหลังในการตรวจชิ้นเนื้อของเหลว) เพื่อเป็นตัวบ่งชี้ความเสี่ยงเบื้องต้น
• แนวคิดในการบำบัด: ตัวปรับเปลี่ยนออโตฟาจีและเส้นทางการฟื้นฟูโปรตีโอสตาซิสอาจกลายเป็นเป้าหมายที่ขึ้นอยู่กับบริบท ไม่ใช่สำหรับทุกคน แต่ในระยะเริ่มแรกและเมื่อใช้ร่วมกับโปรไฟล์ทางพันธุกรรม

สิ่งที่พบจริงๆ (ข้อเท็จจริงจากบทความ)

• เซลล์ก่อนเป็นมะเร็งแสดงให้เห็นการสะสมของโปรตีนที่ "มีปัญหา" และการรวมตัวของโปรตีนดังกล่าว ซึ่งมีความคล้ายคลึงกับการเสื่อมของระบบประสาท โดยได้รับการยืนยันจากตัวอย่างตับอ่อนของมนุษย์
• ER phagy - ส่วนหนึ่งของออโตฟาจีที่ "กำจัด" ส่วนที่ผิดปกติของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม - จะสลายตัวเร็วและไม่สม่ำเสมอระหว่างเซลล์
• การรวมกันของความล้มเหลวของ KRAS + ER-phagy ทำให้เกิด ADM (เมตาพลาเซียอะซินาร์ถึงท่อน้ำดี) เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นการเปลี่ยนผ่านไปสู่สถานะ "ระดับกลาง" ก่อนที่จะมีการเปลี่ยนแปลงก่อนเป็นมะเร็ง
• ที่นี่ไม่มีอะไรเลยในแง่ของเวลาในแต่ละวันและปริมาณคาเฟอีน - แต่เหตุการณ์ต่างๆ มีเหตุผลที่ชัดเจน: ประการแรกคือ ความผิดปกติของการ "ทำความสะอาด" เซลล์ จากนั้นคือ "การทิ้ง" โปรตีน จากนั้นคือ ความยืดหยุ่นของเยื่อบุผิว

เงื่อนไขที่คุณไม่สามารถทำได้หากไม่มี

• ออโตฟาจี - "การใช้ประโยชน์" จากสิ่งที่ไม่จำเป็นภายในเซลล์ ผู้จัดหาส่วนประกอบและสารทำความสะอาด
• ER phagy คือการกำจัดเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมซึ่งเป็นโรงงานผลิตโปรตีนที่เสียหายโดยมีเป้าหมาย
• โปรตีโอสตาซิสคือการรักษาคุณภาพและปริมาณของโปรตีน การสลายตัวของโปรตีโอสตาซิสจะทำให้เกิดความเครียดและการรวมตัวของโปรตีโอท็อกซิติก
• ADM - เมตาพลาเซียจากอะซินาร์สู่ท่อน้ำดี คือการเปลี่ยนแปลงในเอกลักษณ์ของเซลล์ตับอ่อน ถือเป็นก้าวแรกสู่ระยะก่อนเป็นมะเร็ง
• KRAS คือการกลายพันธุ์ของไดรเวอร์ ซึ่งแทบจะเป็น "นามบัตร" ของมะเร็งตับอ่อน แต่จากงานวิจัยแสดงให้เห็นว่าพันธุกรรมเพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอ ความล้มเหลวใน "สิ่งแวดล้อม" ของเซลล์ก็มีความสำคัญเช่นกัน

สิ่งนี้อาจหมายถึงอะไรสำหรับการฝึกฝน

• หน้าต่างการแทรกแซงในระยะเริ่มต้น: หากได้รับการยืนยันว่ามีเครื่องหมายของ ER phagy และการรวมตัวของโปรตีนในเนื้อเยื่อ/เลือด นี่คือทางเลือกสำหรับการแบ่งกลุ่มความเสี่ยงในระยะเริ่มต้นในกลุ่มเฝ้าระวัง
• ประสบการณ์ข้ามสายงานกับระบบประสาทวิทยา วิธีการและเป้าหมายระดับโมเลกุลที่ศึกษาในภาวะสมองเสื่อมและโรคที่มีการรวมตัวของโปรตีนสามารถถ่ายโอนไปยังการป้องกันมะเร็งตับอ่อนได้
• อย่า "เปิด" ออโตฟาจีแบบไร้ทิศทาง ออโตฟาจีในมะเร็งมีสองด้าน เนื้องอกในระยะหลังบางครั้งอาจ "เสพติด" ออโตฟาจีเป็นแหล่งพลังงาน ดังนั้น ตรรกะของการรักษาจึงอยู่ที่ระยะและบริบท

ข้อจำกัดและสิ่งที่จะเกิดขึ้นต่อไป

• โดยอิงตามแบบจำลองเมาส์ที่มีการตรวจสอบความถูกต้องในตัวอย่างของมนุษย์ จำเป็นต้องมีการศึกษาทางคลินิกล่วงหน้าและเครื่องหมายสำหรับการคัดกรอง/การติดตาม
• การทดสอบว่าอายุ เพศ และโภชนาการมีอิทธิพลต่อการกินและโปรตีโอสตาซิสของ ER อย่างไรนั้นถือเป็นสิ่งสำคัญ ผู้เขียนได้ระบุแนวทางเหล่านี้เป็นขั้นตอนต่อไปแล้ว
• เป็นประโยชน์ในการชี้แจงว่าเป็นไปได้หรือไม่ที่จะ "เน้นย้ำ" ถึงความเปราะบางของเซลล์ก่อนเป็นมะเร็งต่อความเครียดจากโปรตีโอท็อกซินโดยไม่ต้องไปหล่อเลี้ยงเนื้องอกที่เกิดขึ้นแล้ว

สรุป

ภาวะก่อนเป็นมะเร็งตับอ่อนไม่เพียงแต่เกิดจากการกลายพันธุ์เท่านั้น แต่ยังเกิดจาก "ความล้มเหลวในการทำความสะอาด" ในระยะเริ่มต้นของเซลล์อีกด้วย เมื่อ ER-phagy ถูกทำลาย ของเสียจากโปรตีนจะสะสม และเยื่อบุผิวจะยืดหยุ่นและพร้อมสำหรับการปฏิวัติการก่อมะเร็ง การทำความเข้าใจลำดับขั้นตอนนี้จะช่วยให้มีโอกาสใหม่ๆ ในการติดเชื้อโรคนี้ก่อนที่มันจะกลายเป็นโรคเงียบที่อันตรายถึงชีวิต

ที่มา: Salomó Coll C. และคณะER-phagy และ proteostasis defects prime pancreatic epithelial state changes in KRAS-mediated oncogenesis. Developmental Cell, 15 สิงหาคม 2025; DOI: 10.1016/ j.devcel.2025.07.016