ร่างกายเรียนรู้ที่จะหลีกเลี่ยงยาต้านมะเร็งที่รุนแรงได้อย่างไร

มียาบางชนิด (เช่น alovudine) ที่ฝังอยู่ในดีเอ็นเอระหว่างการคัดลอกและหยุดยั้งไม่ให้สายโซ่ขาด เซลล์ไม่สามารถแบ่งตัวได้ตามปกติ ซึ่งมีประโยชน์ต่อไวรัสและมะเร็ง แต่เซลล์บางชนิดก็สามารถอยู่รอดได้ งานวิจัยใหม่ที่ตีพิมพ์ในวารสาร Nucleic Acids Researchอธิบายว่าเอนไซม์ FEN1 ช่วย "ขจัดเศษซาก" ในขณะที่โปรตีน 53BP1 บางครั้งก็ปิดกั้นทุกอย่างด้วยเทปและขัดขวางการซ่อมแซม ความสมดุลระหว่างทั้งสองเป็นตัวกำหนดว่าเซลล์จะแตกหรือหลุดออกไป

พื้นหลัง

ยาชนิดใดและทำไมจึงจำเป็นต้องใช้?มียาบางชนิดที่ถูกสร้างขึ้นในดีเอ็นเอระหว่างการคัดลอกและทำให้เกิด "ตัวหยุด" นั่นคือสายดีเอ็นเอจะขาด เซลล์ไม่สามารถแบ่งตัวได้ ยาชนิดนี้มีประโยชน์ต่อไวรัสและเนื้องอกบางชนิด ตัวอย่างเช่น อะโลวูดีน

ปัญหาอยู่ตรงไหน? สองปัญหาพร้อมกัน:

1. เซลล์ปกติบางส่วนได้รับผลกระทบ - ผลข้างเคียง;
2. เซลล์มะเร็งบางชนิดเรียนรู้ที่จะอยู่รอดจากยาเหล่านี้ ซึ่งประสิทธิภาพของมันลดลง สาเหตุที่เป็นเช่นนี้ยังไม่ชัดเจนนัก

วิธีการคัดลอกดีเอ็นเอโดยทั่วไปลองนึกภาพการสร้างถนน: สายหนึ่งไหลเป็นเส้นยาวต่อเนื่อง (สายหลัก) ส่วนอีกสายหนึ่งไหลเป็นเส้นสั้นๆ (สายรอง) ชิ้นส่วนเหล่านี้ หรือที่เรียกว่า "เศษโอคาซากิ" จำเป็นต้องถูกตัดและติดกาวเข้าด้วยกันอย่างระมัดระวัง ซึ่งทำได้โดยเอนไซม์ FEN1 ซึ่งเป็น "เครื่องตัดขอบ" ชนิดหนึ่ง หากปราศจากเอนไซม์นี้ รอยต่อจะคดและแตกหัก

ใครกันที่ส่งสัญญาณเตือนโปรตีน 53BP1 คือ "บริการฉุกเฉิน" ของ DNA: ทันทีที่เกิดความเสียหายขึ้นที่ไหนสักแห่ง มันจะวิ่งไปที่นั่น ปล่อย "เทป" เตือน และเปิดสัญญาณซ่อมแซม ในระดับปานกลาง วิธีนี้ถือว่าดี แต่หากมี "เทป" มากเกินไป งานก็หยุดลง ถนนสายนี้ไม่สามารถเสร็จสมบูรณ์ได้

สิ่งที่ไม่ชัดเจนก่อนการศึกษาครั้งนี้

• เหตุใดห่วงโซ่ที่ล้าหลัง (พร้อมการประกอบชิ้นส่วน) จึงเปราะบางมากเมื่อสัมผัสกับยาที่ "ยุติการผลิต"
• FEN1 ช่วยให้เซลล์ “ทำความสะอาด” และเคลื่อนที่ต่อไปได้หรือไม่ แม้ว่าจะมียาอยู่ในห่วงโซ่ก็ตาม
• แล้ว 53BP1 ที่มากเกินไปจะไม่รบกวนกระบวนการนี้หรือไม่ ทำให้การรักษาความปลอดภัยรอบนอกปกติกลายเป็นปัญหาจราจรติดขัด?

เหตุใดผู้เขียนจึงรับงานนี้?

ลองคิดง่ายๆ ดูสิ: ความสมดุลของ FEN1 ↔ 53BP1 เป็นตัวตัดสินว่าเซลล์จะรอดจากการโจมตีของ DNA ได้หรือไม่ หาก FEN1 สามารถตัดและติดชิ้นส่วนต่างๆ ได้ และ 53BP1 ไม่พอใจ "การอุดตัน" เซลล์จะยังคงคัดลอกและอยู่รอดต่อไป หากไม่เป็นเช่นนั้น ความเสียหายจะเพิ่มขึ้นและเซลล์จะตาย

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญต่อไปนี้?

เมื่อเข้าใจแล้วว่าใครและอย่างไรจึงช่วยปกป้องเซลล์จากยาที่ "ไม่สมบูรณ์" ได้ ก็สามารถ:

• เลือกการผสมผสาน (เพิ่มประสิทธิภาพในกรณีที่เนื้องอกได้รับการ “ซ่อมแซมอย่างชาญฉลาด” มากเกินไป)
• ค้นหาไบโอมาร์กเกอร์ (คาดการณ์การตอบสนองและผลข้างเคียงโดยอิงจากระดับ FEN1/พฤติกรรม 53BP1)
• ทำให้การบำบัดแม่นยำและปลอดภัยยิ่งขึ้น

อุปมาอุปไมยที่เรียบง่าย

ลองนึกถึงการคัดลอก DNA เป็นเหมือนการปูถนนใหม่

• Alovudin เป็นเหมือนอิฐที่อยู่บนแถบยางมะตอย เมื่อลูกกลิ้งกลิ้งทับลงไปแล้วไม่สามารถไปต่อได้ พื้นผิวก็จะแตกออก
• FEN1 เป็นทีมงานทำความสะอาด โดยตัดส่วนที่เกินออกและเตรียมขอบเพื่อให้คนงานถนนสามารถปูยางมะตอยได้อย่างสม่ำเสมอในที่สุด
• 53BP1 - บริการฉุกเฉินพร้อมเทปกั้น: มองเห็นปัญหาและติดเทปไว้เพื่อไม่ให้ใครแตะต้อง บางครั้งวิธีนี้ก็มีประโยชน์ แต่หากมีเทปมากเกินไป การซ่อมแซมก็จะหยุดลงโดยสิ้นเชิง

สิ่งที่นักวิทยาศาสตร์ได้แสดงให้เห็น

• เมื่อปิดการทำงานของ FEN1 เซลล์จะไวต่ออะโลวูดีนมากขึ้น ความเสียหายของดีเอ็นเอจำนวนมาก การคัดลอกเซลล์จะช้าลง และการรอดชีวิตจะลดลง หากไม่มี "ทีมทำความสะอาด" เศษซากต่างๆ ก็ไม่สามารถถูกกำจัดออกไปได้
• หาก 53BP1 ถูกกำจัดออกจากเซลล์เดียวกันด้วย สถานการณ์จะกลับสู่ปกติบางส่วน: "เทป" จะถูกดึงออก ช่างซ่อมสามารถทำงานได้อีกครั้ง และเซลล์จะทนต่อยาได้ดีขึ้น
• ปัญหาหลักเกิดขึ้นในบริเวณที่มีการคัดลอกดีเอ็นเอเป็นชิ้นๆ (หรือที่เรียกว่า "ชิ้นส่วนโอคาซากิ") การตัดและ "ติดกาว" อย่างรวดเร็วจึงมีความสำคัญอย่างยิ่ง ซึ่งเป็นงานของ FEN1 และหากมี 53BP1 มากเกินไป ก็จะรบกวนกระบวนการนี้

แปลจากชีววิทยาสู่ชีวิตประจำวัน: FEN1 ช่วย "ทำความสะอาด" และซ่อมแซมผืนผ้าใบต่อไป แม้ว่าจะเจอ "อิฐ" (alovudine) ก็ตาม 53BP1 ในขอบเขตที่สมเหตุสมผล - การป้องกันขอบเขต แต่ถ้ามากเกินไปก็จะกลายเป็นการจราจรติดขัด

ทำไมแพทย์และเภสัชกรจึงต้องรู้เรื่องนี้?

• การใช้ยาร่วมกัน หากเนื้องอกเรียนรู้ที่จะทนต่อยา "แบบไม่สมบูรณ์" มันอาจจะทนต่อยาได้ และอาจต้องแลกมาด้วย FEN1 การโจมตีแบบสองทางจึงสมเหตุสมผล นั่นคือ การแยก DNA ออกจากกัน + ขัดขวางการทำความสะอาด (FEN1 เป้าหมาย) แนวคิดนี้ยังคงต้องศึกษาวิจัยต่อไป แต่ก็มีกลไกที่ชัดเจนอยู่แล้ว
• ใครจะได้รับประโยชน์และใครจะไม่ได้รับ ระดับ FEN1 และพฤติกรรม 53BP1 ถือเป็นไบโอมาร์กเกอร์ได้ เนื่องจากเป็นตัวทำนายการตอบสนองและผลข้างเคียงที่ดีกว่า
• ความปลอดภัย: การทำความเข้าใจเส้นทาง FEN1 ↔ 53BP1 อาจช่วยลดความเป็นพิษต่อเซลล์ที่แข็งแรงได้ในเชิงทฤษฎีโดยการปรับขนาดยาและตารางเวลา

สิ่งสำคัญคืออย่าประเมินค่าสูงเกินไป

นี่เป็นแบบจำลองเซลล์ ไม่ใช่การทดลองทางคลินิก เราเข้าใจกลไก แต่เรายังไม่ทราบวิธีที่ดีที่สุดและปลอดภัยที่สุดในการแทรกแซงผู้ป่วย จำเป็นต้องมีการศึกษาในเนื้อเยื่อมนุษย์และยาอื่นๆ ในกลุ่มเดียวกัน

บทสรุป

ยาที่ทำลายดีเอ็นเอเป็นเครื่องมือที่ทรงพลัง แต่ผลลัพธ์ขึ้นอยู่กับการทำความสะอาดหลังเกิดอุบัติเหตุ หาก "น้ำยาทำความสะอาด" FEN1 รับมือกับความเสียหายได้ และ "เทปฉุกเฉิน" 53BP1 ไม่สามารถหยุดการซ่อมแซมได้ เซลล์จะรอดพ้นจากความเสียหาย หากไม่รอด เซลล์จะถูกทำลาย เมื่อเข้าใจบทสนทนาระหว่างโปรตีนทั้งสองนี้ นักวิทยาศาสตร์จึงได้แนวคิดใหม่ๆ เกี่ยวกับวิธีการเพิ่มประสิทธิภาพในการต่อต้านมะเร็งและลดอันตรายไปพร้อมๆ กัน