RSPO2: 'เครื่องยนต์' ใหม่สำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากที่แพร่กระจาย

งานวิจัยใหม่แสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงของยีน RSPO2 เกิดขึ้นในผู้ป่วยมะเร็งต่อมลูกหมากระยะแพร่กระจายในสัดส่วนที่สำคัญ และสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรคที่มากขึ้น RSPO2 ช่วยเพิ่มโปรแกรมการเปลี่ยนผ่านจากเยื่อบุผิวเป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (EMT) เชื่อมโยงกับชนิดย่อยที่ "ไม่ขึ้นกับแอนโดรเจน" และสามารถผลักดันให้เนื้องอกดื้อต่อการรักษาด้วยฮอร์โมน การศึกษานี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารOncotarget

พื้นหลัง

• ทำไม Wnt ถึงส่งสัญญาณอีกครั้งวิถี Wnt/β-catenin เป็นหนึ่งในปัจจัยสำคัญที่ส่งผลต่อความยืดหยุ่นของเนื้องอก การย้ายถิ่น และการดื้อยา โปรตีนในตระกูล R-spondin (RSPO1–4) ช่วยเพิ่มสัญญาณ Wnt ผ่านตัวรับ LGR4/5/6 โดยยับยั้ง E3 ligases RNF43/ZNRF3 และด้วยเหตุนี้จึง “รักษา” ตัวรับ Wnt ไว้บนเยื่อหุ้มเซลล์ RSPO ได้รับการอธิบายว่ามีกลไกการขยายสัญญาณทั้งแบบที่ขึ้นอยู่กับ LGR และแบบทางเลือก ซึ่งทำให้ RSPO เป็นตัวควบคุมการเกิดมะเร็งที่มีแนวโน้มดี
• ในต่อมลูกหมาก การกลายพันธุ์ "แกนกลางของ Wnt" พบได้น้อย ซึ่งบ่งชี้ว่าวิถีบายพาสกำลังทำงานอยู่การกลายพันธุ์โดยตรงของ CTNNB1 (β-catenin) ในมะเร็งต่อมลูกหมากในอดีตพบได้เพียงประมาณ 5% ของเนื้องอกเท่านั้น การเปลี่ยนแปลงของ APC ก็ไม่ได้เด่นชัดเช่นกัน ดังนั้นจึงมีความสนใจใน "สารเสริม" ของ Wnt เช่น RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 ที่สามารถกระตุ้นวิถีบายพาสได้โดยไม่ต้องมีการกลายพันธุ์แบบคลาสสิก
• บริบททางคลินิก: การหลีกเลี่ยงการพึ่งพาแอนโดรเจนการรักษาในปัจจุบันใช้การปิดกั้นตัวรับแอนโดรเจน (AR) แต่เนื้องอกบางชนิดภายใต้ภาวะกดดันจากการรักษาจะเปลี่ยนเป็นฟีโนไทป์ที่ไม่ขึ้นกับ AR (รวมถึงมะเร็งต่อมลูกหมากชนิด double-negative หรือ DNPC) DNPC มีลักษณะเฉพาะคือเปลี่ยนไปสู่ Wnt/β-catenin, HGF/MET และ FGF/MAPK ซึ่งสัมพันธ์กับการแพร่กระจายและการดื้อยา
• เหตุใด RSPO2 จึงอยู่ในเป้าหมาย:การวิเคราะห์ใหม่ของกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งต่อมลูกหมากระยะแพร่กระจายขนาดใหญ่ ได้เปรียบเทียบกลุ่มผู้ป่วย RSPO ในกลุ่มตัวอย่างโดยตรง พบว่าการเปลี่ยนแปลงของ RSPO2 พบได้บ่อยกว่า RSPO อื่นๆ และโหนด Wnt บางชนิด และเกี่ยวข้องกับเส้นทางการรักษาที่รุนแรงกว่า ทำให้ RSPO2 เป็นตัวเลือกหนึ่งในการขับเคลื่อนการลุกลาม ผลการวิจัยเหล่านี้ได้สรุปไว้ใน เอกสาร Oncotarget ฉบับดั้งเดิม และรายงานใน News-Medical
• ผลกระทบทางการรักษาและข้อจำกัดของสาขานี้แนวคิดการกำหนดเป้าหมาย Wnt/RSPO ดูน่าสนใจ (เช่น สารยับยั้ง PORCN เช่น WNT974/LGK974 หรือแอนติบอดีต่อ Frizzled) แต่การทดลองทางคลินิกมักถูกจำกัดด้วยความเป็นพิษ (รวมถึงเหตุการณ์ที่กระดูก) และขอบเขตการรักษาที่แคบ ซึ่งทำให้เราต้องค้นหา "จุด" โหนดเพิ่มเติม เช่น RSPO2
• พื้นฐานสำหรับการออกแบบยางานวิจัยเชิงโครงสร้างล่าสุดเกี่ยวกับ LGR4–RSPO2–ZNRF3 แสดงให้เห็นว่าสารประกอบเชิงซ้อนจัดเรียงโครงสร้างใหม่และส่งสัญญาณ Wnt อย่างไร ซึ่งเป็นเบาะแสระดับโมเลกุลสำหรับการออกแบบแอนติบอดี/สารยับยั้งต่อโมดูล RSPO

พวกเขาทำอะไรกัน?

นักวิทยาศาสตร์ได้วิเคราะห์กลุ่มตัวอย่างจีโนมขนาดใหญ่ของมะเร็งต่อมลูกหมากระยะเริ่มต้นและระยะแพร่กระจาย (รวมถึง SU2C-2019) และเปรียบเทียบสมาชิกสี่ตัวในตระกูล R-spondin (RSPO1/2/3/4) กับองค์ประกอบสำคัญของวิถี Wnt/β-catenin (APC, CTNNB1) จากนั้นจึงทดสอบผลของ RSPO2 ในแบบจำลองในห้องปฏิบัติการ ได้แก่ การแสดงออกของวิถีการส่งสัญญาณ การเพิ่มจำนวนเซลล์ ยีนเครื่องหมาย EMT รวมถึงความแตกต่างทางโครงสร้างของโปรตีน RSPO2 จาก R-spondin อื่นๆ

ผลลัพธ์ที่สำคัญ

• RSPO2 เป็นสมาชิกในครอบครัวที่มีการเปลี่ยนแปลงบ่อยที่สุด ในผู้ป่วยมะเร็งต่อมลูกหมากระยะแพร่กระจาย พบการขยายตัวของ RSPO2 ประมาณ 22% ของผู้ป่วย SU2C ซึ่งสูงกว่าความถี่ของการเปลี่ยนแปลงของ CTNNB1 และใกล้เคียง/สูงกว่า APC โดยรวมแล้ว จากชุดข้อมูล 16 ชุด RSPO2 เป็นสมาชิกในครอบครัวที่มีการเปลี่ยนแปลงบ่อยที่สุด
• อัตราการรอดชีวิตที่แย่ลงและลักษณะ "มะเร็ง" ผู้ที่มี RSPO2 มีพารามิเตอร์ที่ไม่พึงประสงค์มากกว่า (อัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากโรค/การลุกลามของโรค) มี TMB และภาวะจำนวนโครโมโซมผิดปกติ (aneuploidy) สูงกว่า การขยายตัวของ RSPO2 พบได้บ่อยในมะเร็งที่แพร่กระจายมากกว่าในเนื้องอกหลัก
• การกระตุ้น "โหมดการโยกย้าย" ในแบบจำลองเซลล์ การแสดงออกมากเกินไปของ RSPO2 จะทำให้เส้นทาง EMT และปัจจัยการถอดรหัส ZEB1/ZEB2/TWIST1 ดีขึ้น ผลกระทบนี้ไม่พบในการแสดงออกมากเกินไปของ CTNNB1 ภายใต้เงื่อนไขเดียวกัน
• การเปลี่ยนจากการพึ่งพา AR จากข้อมูลทรานสคริปโตมิกส์ พบว่า RSPO2 มีความสัมพันธ์เชิงลบกับกิจกรรมของตัวรับแอนโดรเจน (AR) และเครื่องหมายของซับไทป์ AR และในทางกลับกัน มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการส่งสัญญาณและปัจจัยที่เป็นลักษณะเฉพาะของซับไทป์ “double negative” (DNPC) ซึ่งไม่ได้พึ่งพา AR และมักสัมพันธ์กับการดื้อต่อการรักษา

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

การรักษามะเร็งต่อมลูกหมากระยะแพร่กระจายได้ถูกสร้างขึ้นโดยอาศัยการปิดกั้นตัวรับแอนโดรเจนมานานหลายทศวรรษ แต่เนื้องอกบางชนิดมีพฤติกรรมที่ไม่ขึ้นกับ AR (รวมถึง DNPC) ซึ่งวิถีทางเลือก (FGF/MAPK, Wnt ฯลฯ) มีบทบาทสำคัญ ซึ่งเป็นกรณีที่ตอบสนองต่อยาต้านแอนโดรเจนมาตรฐานได้แย่กว่า งานวิจัยใหม่นี้ได้เพิ่ม RSPO2 เข้าไปในรายชื่อปัจจัยกระตุ้นที่อาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงนี้ และอธิบายว่าทำไมโรคนี้จึงแพร่กระจายและดื้อต่อการรักษามากขึ้นในผู้ป่วยบางราย

บริบทเล็กๆ น้อยๆ: RSPO คืออะไร

โปรตีน R-spondin (RSPO1–4) เป็นตัวปรับเปลี่ยนวิถี Wnt ที่ถูกหลั่งออกมา โดยผ่านตัวรับ LGR4/5/6 และลิกาเซส ZNRF3/RNF43 โปรตีนเหล่านี้ช่วยเพิ่มความพร้อมใช้งานของตัวรับ Wnt บนเยื่อหุ้มเซลล์ และด้วยเหตุนี้จึงเพิ่มศักยภาพการส่งสัญญาณของ β-catenin RSPO2/RSPO3 ถือเป็นโปรตีนที่ออกฤทธิ์มากที่สุดและสามารถทำงานได้แม้อยู่นอกกลไกที่ขึ้นอยู่กับ LGR แบบคลาสสิก ในด้านเนื้องอกวิทยา การจัดเรียงตัวและการแสดงออกมากเกินไปของ RSPO ได้รับการอธิบายในเนื้องอกหลายประเภท

สิ่งนี้สามารถให้อะไรแก่ผู้ป่วยได้บ้าง?

• เป้าหมายใหม่ RSPO2 เป็นโปรตีนที่ถูกหลั่งออกมา ผู้เขียนระบุอย่างชัดเจนว่าการยับยั้งแอนติบอดีหรือยาที่คล้ายคลึงกันอาจมีประโยชน์ในการยับยั้งเนื้องอกที่ขึ้นอยู่กับ RSPO2 และอาจช่วยเสริม/แทนที่วิธีการกำหนดเป้าหมาย Wnt ซึ่งยังคงมีข้อจำกัดอยู่
• ไบโอมาร์กเกอร์การแบ่งชั้น การเพิ่มปริมาณ/การรับยาเกินขนาดของ RSPO2 อาจช่วยระบุผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคที่ไม่เกี่ยวข้องกับ AR ซึ่งควรพิจารณาทางเลือกอื่นและการติดตามอย่างใกล้ชิดตั้งแต่เนิ่นๆ ซึ่งจำเป็นต้องมีการตรวจสอบทางคลินิก

ข้อจำกัด

ส่วนใหญ่เป็นการวิเคราะห์ความสัมพันธ์ในกลุ่มประชากรขนาดใหญ่ บวกกับการทดลองในหลอดทดลอง งานวิจัยนี้ยังต้องได้รับการทดสอบทางคลินิกต่อไป ว่าการยับยั้ง RSPO2 ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตได้จริงในระดับใด และจะกำหนดเป้าหมายที่ต่อมน้ำเหลืองนี้ในมนุษย์อย่างปลอดภัยได้อย่างไร

แหล่งที่มา:บทความหลักของ Oncotarget (เผยแพร่เมื่อวันที่ 25 กรกฎาคม 2025) และบทความข่าว (11 สิงหาคม 2025); การทบทวนบทบาทของ RSPO ในมะเร็งวิทยา; เอกสารเกี่ยวกับมะเร็งต่อมลูกหมากชนิดย่อยที่ไม่ขึ้นกับ AR/DNPC https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758