สแตตินสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก: ยา 'คอเลสเตอรอล' ยับยั้งเส้นทาง Wnt/β-catenin และลดขนาดเนื้องอกได้อย่างไร

นักวิจัยแสดงให้เห็นว่าสแตตินทั่วไป (โดยเฉพาะซิมวาสแตติน) ยับยั้งวิถี Wnt/β-catenin ก่อมะเร็งที่สำคัญในแบบจำลองมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก ปรับสมดุลของโปรตีน SATB1/SATB2 ไปสู่ฟีโนไทป์ที่รุนแรงน้อยลง และลดมวลเนื้องอกในหนูโดยไม่มีผลข้างเคียงที่สังเกตเห็นได้ งานวิจัยนี้ได้รับการตีพิมพ์ในOncotarget

พื้นหลัง

• เหตุใดเป้าหมายจึงเป็นวิถี Wnt/β-cateninมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนใหญ่มีลักษณะเฉพาะคือการกระตุ้นการส่งสัญญาณของ Wnt ในกว่า ~80% ของกรณี มีการกลายพันธุ์ใน APC และพบได้น้อยกว่าใน CTNNB1 และอื่นๆ Wnt เป็นตัวกระตุ้นอะดีโนมาโตซิสและสนับสนุนการเติบโตของมะเร็ง แต่การยับยั้งโดยตรงของ Wnt มักทำให้เกิดพิษ
• ปัญหาของยาในกลุ่มสารยับยั้ง Wnt โดยตรง: จากการศึกษาก่อนทางคลินิกและในระยะเริ่มแรกพบว่ายาในกลุ่มสารยับยั้ง PORCN (เช่น WNT974/LGK974) ทำให้เกิดภาวะกระดูกพรุน ซึ่งเป็นปัญหาสำคัญในการรักษาระยะยาว ดังนั้นจึงมีการผลักดันให้ใช้วิธีการรักษาแบบ “อ้อมๆ” ที่อ่อนโยนกว่าเพื่อยับยั้ง Wnt
• เหตุใดจึงต้องใช้สแตติน — ตรรกะของการเปลี่ยนตำแหน่งสแตตินปิดกั้นวิถีเมวาโลเนต (HMG-CoA reductase) และด้วยเหตุนี้จึงลดการสังเคราะห์ไอโซพรีนอยด์ที่จำเป็นสำหรับการพรีไนเลชันของ Ras/Rho และกระบวนการก่อมะเร็งจำนวนหนึ่ง มีข้อมูลจำนวนมากที่สะสมเกี่ยวกับผล “ต่อต้านการก่อมะเร็ง” ของสแตตินในเซลล์และสัตว์ แต่การวิเคราะห์อภิมานทางคลินิกเกี่ยวกับความเสี่ยงโดยรวมของมะเร็งให้ผลลัพธ์ที่คลุมเครือ จึงจำเป็นต้องมีการศึกษาเชิงกลไกเพิ่มเติม
• การเชื่อมต่อกับตัวควบคุมโครมาติน "พิเศษ"ใน CRC โปรตีน SATB1 และ SATB2 มีพฤติกรรมตรงกันข้าม กล่าวคือ SATB1 เกี่ยวข้องกับการบุกรุกและการพยากรณ์โรคที่แย่ลง ในขณะที่ SATB2 เกี่ยวข้องกับการดำเนินโรคที่ดีกว่าและทำหน้าที่เป็นเครื่องหมายวินิจฉัย/พยากรณ์โรค ในเวลาเดียวกัน SATB1 จะตัดกับ β-catenin ทำให้เกิดวงวนการถอดรหัส "การป้อน" ซึ่งทำให้แกน Wnt ↔ SATB1/SATB2 มีความน่าสนใจสำหรับการแทรกแซง
• บทความวิจัยฉบับปัจจุบันได้เพิ่มเติมอะไรลงไปบ้าง? ผู้เขียนได้แสดงให้เห็นในเซลล์ ทรงกลมสามมิติ และหนูทดลองว่าสแตตินช่วยลดระดับโปรตีนหลักของวิถี Wnt (รวมถึง β-catenin) ขณะเดียวกันก็ยับยั้ง SATB1 และเปลี่ยนฟีโนไทป์ไปเป็นฟีโนไทป์ที่รุนแรงน้อยลง ผลการทดลองนี้สามารถย้อนกลับได้โดยการเติมเมวาโลเนต ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทของวิถีเมวาโลเนต กลไกต่อต้าน Wnt แบบ “ทางอ้อม” นี้เป็นสิ่งที่จำเป็นอย่างยิ่งเมื่อพิจารณาถึงข้อจำกัดของสารยับยั้ง Wnt โดยตรง

พวกเขาทำอะไรกัน?

ทีมวิจัยจากอินเดียได้ทำการวิเคราะห์แบบ “มัลติโอมิกส์” เกี่ยวกับการทำงานของสแตตินในแบบจำลองมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (CRC) ได้แก่ ลิพิดอมิกส์ + ทรานสคริปโตมิกส์ + โปรตีโอมิกส์ บนเซลล์ไลน์ (HCT15, HCT116, HT29), ทรงกลมสามมิติ และการทดลองในสัตว์ทดลองกับหนู ประเด็นสำคัญคือผลกระทบต่อวิถี Wnt/β-catenin และสารควบคุมโครมาตินที่เกี่ยวข้อง SATB1/SATB2 สำหรับการทดสอบในเซลล์ ซิมวาสแตตินส่วนใหญ่ถูกใช้ (โดยปกติ 10 ไมโครโมลาร์) ในการทดลองกับสัตว์ ได้แก่ ซิมวาสแตตินและโรซูวาสแตติน

ผลลัพธ์ที่สำคัญ

• การส่งสัญญาณ Wnt ถูกระงับที่ระดับโปรตีน RNA-seq แทบไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในยีนหลักของ Wnt แต่โปรตีโอมิกส์แสดงให้เห็นการลดลงของระดับ β-catenin, YAP, AXIN2, TCF4 และตัวกระตุ้นอื่นๆ ในขณะที่โปรตีนควบคุม (แอคติน, GAPDH) ไม่เปลี่ยนแปลง สิ่งนี้ชี้ให้เห็นถึงการยับยั้งของวิถีหลังการถอดรหัส
• SATB1 ลดลง, SATB2 เพิ่มขึ้น/ไม่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ ผลอิมมูโนบล็อตแสดงให้เห็นว่า SATB1 ก่อมะเร็งลดลง และมีแนวโน้มว่า SATB2 จะเพิ่มขึ้น ซึ่งสอดคล้องกับ "การเปลี่ยนแปลง" จากมีเซนไคมัลไปสู่ภาวะเยื่อบุผิวมากขึ้น (EMT → MET) ในทรงกลมสามมิติ
• ผลลัพธ์ที่ได้นั้น "เหมือนสแตติน" จริงๆ การเติมเมวาโลเนต (เลี่ยงการบล็อกของ HMG-CoA reductase) จะช่วยฟื้นฟูระดับ β-catenin และ SATB1 ซึ่งเป็นข้อบ่งชี้ที่ชัดเจนว่าการกระทำหลักนั้นเกิดขึ้นผ่านทางเมวาโลเนต
• ในแบบจำลองที่มีชีวิต เนื้องอกลดลง ในหนู NOD-SCID ที่มีเซลล์ CRC ที่ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง การรักษาด้วยซิมวาสแตตินหรือโรซูวาสแตตินส่งผลให้ปริมาณเนื้องอกลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ในขณะเดียวกัน SATB1 ก็ลดลงในเนื้องอก ผู้เขียนระบุว่าไม่พบเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่สำคัญ

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

วิถี Wnt/β-catenin เป็น “ตัวกระตุ้น” ให้เกิดอะดีโนมาและการลุกลามของมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนต้น (CRC) แต่สารยับยั้งโดยตรงของวิถีหลักนั้นเป็นพิษ/นำไปใช้ได้ยาก สแตติน ซึ่งเป็นยาที่เป็นที่รู้จักและมีราคาถูกอยู่แล้ว เป็นตัวเลือกที่สามารถปรับเปลี่ยนตำแหน่งได้ เนื่องจากสแตตินไปกระตุ้น Wnt ทางอ้อม ลดระดับ SATB1 (ซึ่งสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี) และร่วมกันสร้างฟีโนไทป์ต้านเนื้องอก สิ่งนี้สอดคล้องกับข้อเสนอในข่าวประชาสัมพันธ์ของวารสารเกี่ยวกับศักยภาพของสแตตินในฐานะส่วนเสริมของการรักษาที่มีอยู่เดิม และอาจเป็นกลยุทธ์การป้องกันขั้นต้น/ทุติยภูมิในกลุ่มเสี่ยง

รายละเอียดที่สำคัญและข้อควรระวัง

• เรื่องนี้ยังอยู่ในช่วงก่อนการทดลองทางคลินิก เรากำลังพูดถึงแบบจำลองเซลล์และหนู ซึ่งยังเร็วเกินไปที่จะนำผลการวิจัยไปใช้กับผู้ป่วย จำเป็นต้องมีการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มที่มีผลลัพธ์ทดแทนและผลลัพธ์ที่ “แน่นอน”
• ปริมาณยาและเภสัชวิทยา บทความนี้อภิปรายว่าการเปรียบเทียบในหลอดทดลองระหว่าง 10 ไมโครโมลาร์ และ 40 มก./กก. (สำหรับซิมวาสแตติน) ในสิ่งมีชีวิต ไม่สามารถถ่ายโอนได้โดยตรง เนื่องจากการเผาผลาญของตับ การกระจายตัว และการจับกับโปรตีน ทำให้ความเข้มข้นที่มีอยู่ลดลง สิ่งสำคัญที่ต้องพิจารณาก่อนการแปลผลทางคลินิก
• สแตตินไม่ได้เหมือนกันทั้งหมดใช่ไหม? ผลของซิมวาสแตตินและโรซูวาสแตตินแสดงให้เห็น ความแตกต่างภายในกลุ่มอาจมีได้ (เช่น ไลโปฟิลิซิตี การแทรกซึมของเนื้อเยื่อ) นี่เป็นงานวิจัยแยกต่างหากในอนาคต

ต่อไปจะเป็นยังไง?

ผู้เขียนเสนอให้ทดสอบการใช้ยาสแตตินร่วมกับเคมีบำบัด/การรักษาแบบกำหนดเป้าหมายสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนปลาย การตรวจสอบ SATB1/SATB2 ในฐานะตัวชี้วัดการตอบสนอง และการทดสอบว่าฤทธิ์ “ต่อต้าน Wnt” ยังคงมีผลในผู้ป่วยที่มีรูปแบบการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกัน (APC, CTNNB1 เป็นต้น) หรือไม่ หากสัญญาณได้รับการยืนยัน แพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งวิทยาจะมีเครื่องมือที่เข้าถึงได้เพื่อเสริมการรักษามาตรฐาน

ที่มา: Tripathi S. และคณะสแตตินแสดงศักยภาพในการต่อต้านเนื้องอกโดยการปรับสัญญาณ Wnt/β-catenin ในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755