"วัคซีนเปลี่ยนภูมิทัศน์ของต่อมน้ำเหลืองในเวลาไม่กี่ชั่วโมง": วัคซีนต่างๆ "เชื่อมต่อใหม่" ให้กับเซลล์สโตรมาของต่อมน้ำเหลืองได้อย่างไร

ปกติแล้วเราจะพูดถึงลิมโฟไซต์และแอนติบอดี แต่การโจมตีครั้งแรกของวัคซีนไม่ได้เกิดจาก "ระบบภูมิคุ้มกัน" เลย หากแต่เกิดจากเซลล์สโตรมัลของต่อมน้ำเหลืองที่กำลังระบายน้ำออก ซึ่งก็คือโครงสร้างเนื้อเยื่อ เครือข่ายเส้นทาง และ "สัญญาณไฟ" สำหรับเม็ดเลือดขาว ในScience Immunologyพวกเขาแสดงให้เห็นว่า ชนิดของวัคซีน (mRNA, adenovector หรือโปรตีน) ทำการรีโปรแกรมเซลล์เหล่านี้ใหม่อย่างแตกต่างและรวดเร็วมาก แม้กระทั่งก่อนที่เซลล์เดนไดรต์ที่มีแอนติเจนจะมาถึงต่อมน้ำเหลือง สิ่งนี้เปลี่ยนแปลงการรวบรวมและการขนส่งแอนติเจนจากน้ำเหลือง การก่อตัวของการไล่ระดับของคีโมไคน์ และแม้แต่ "การสัญจร" ของอีโอซิโนฟิลภายในต่อมน้ำเหลือง

ความเป็นมาของการศึกษา

การพูดคุยเกี่ยวกับการฉีดวัคซีนส่วนใหญ่มักเกี่ยวข้องกับเซลล์บีและที แต่ “ฉาก” แรกของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันเกิดขึ้นที่ระดับเนื้อเยื่อของต่อมน้ำเหลืองที่กำลังระบายน้ำ สโตรมาของต่อมน้ำเหลือง ซึ่งส่วนใหญ่คือเซลล์บุผนังหลอดเลือดน้ำเหลือง (LEC) และเซลล์ไฟโบรบลาสต์เรติคูลาร์ (FRC) ทำหน้าที่เป็นโครงร่างของต่อมน้ำเหลือง วาง “เส้นทาง” ของคีโมไคน์ และกรองแอนติเจนที่ไหลเข้ามาพร้อมกับน้ำเหลืองจากบริเวณที่ฉีด ในสภาพแวดล้อมจุลภาคนี้เองที่การตอบสนองต่อการปรับตัวจะเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วและมีคุณภาพเพียงใด เช่น ศูนย์กลางของเซลล์บีจะปรากฏที่ใด โซนของเซลล์ทีจะกระจายตัวอย่างไร และเซลล์ต้นกำเนิดใดจะถูก “เรียก” ก่อน

แพลตฟอร์มวัคซีนในปัจจุบันมีความแตกต่างกันอย่างมากในวิธีที่พวกมันมีปฏิสัมพันธ์กับเนื้อเยื่อในช่วงเริ่มต้น อนุภาคนาโนลิพิดที่มี mRNA สามารถถ่ายยีนเข้าสู่เซลล์ในต่อมน้ำเหลืองได้ชั่วระยะเวลาหนึ่งและสร้างแอนติเจนเฉพาะที่ โครงสร้างอะดีโนเวกเตอร์มี DNA และสามารถ "เข้าถึง" เซลล์ที่ไม่มีภูมิคุ้มกันได้โดยตรง วัคซีนโปรตีนซับยูนิตมักอาศัยสารเสริมฤทธิ์ การจับแอนติเจน และการถ่ายโอนโดยเซลล์เดนไดรต์ที่อพยพ ความแตกต่างเหล่านี้ไม่เพียงแต่ให้แอมพลิจูดของการตอบสนองที่แตกต่างกัน แต่ยังให้ "ชั่วโมงแรก" ที่แตกต่างกันอีกด้วย เช่น ใครกันแน่ที่เห็นแอนติเจน สโตรมาเปิดใช้งานยีนใด การขนส่งจากไซนัสไปยังพาเรงคิมาของต่อมน้ำเหลืองเปลี่ยนแปลงไปอย่างไร

ในอดีต เหตุการณ์ในระยะแรกหลังการฉีดวัคซีนถูกมองว่าเป็นลำดับขั้นตอนของ “การฉีดวัคซีน → การอักเสบเฉพาะที่ → การมาถึงของเซลล์เดนไดรต์ที่มีแอนติเจน → การเริ่มต้นการตอบสนองแบบปรับตัว” อย่างไรก็ตาม ข้อมูลที่สะสมไว้ชี้ให้เห็นภาพที่ซับซ้อนกว่านั้น นั่นคือ องค์ประกอบเนื้อเยื่อของต่อมน้ำเหลืองเองไม่ได้เป็นแบบพาสซีฟ แต่ตอบสนองต่อตัวพาและองค์ประกอบของวัคซีนอย่างรวดเร็ว เปลี่ยนแปลงการแสดงออกของโมเลกุลยึดเกาะ คีโมไคน์ และเส้นทางการใช้ประโยชน์/ถ่ายโอนแอนติเจน การ “รีโปรแกรม” เช่นนี้สามารถเปลี่ยนสมดุลระหว่างภูมิคุ้มกันของแอนติบอดีและทีเซลล์ กำหนดความแข็งแกร่งและระยะเวลาของความจำ และอธิบายว่าทำไมสูตรยาบางชนิดจึงได้ผลดีกว่าเมื่อฉีดวัคซีนซ้ำ ในขณะที่สูตรยาบางชนิดได้ผลดีกว่าเมื่อฉีดวัคซีนครั้งแรก

สำหรับวัคซีนวิทยา ประเด็นนี้เปลี่ยนจุดเน้นจาก “แอนติเจนใดที่จะแสดง” เป็น “ในไมโครแลนด์สเคปใด” การทำความเข้าใจว่าแพลตฟอร์มต่างๆ ปรับเปลี่ยน LEC และ FRC ภายในเวลาไม่กี่ชั่วโมงอย่างไร จะเปิดประตูสู่การออกแบบสารเสริมฤทธิ์ ช่วงเวลาของบูสเตอร์ และการกำหนดเป้าหมายของช่องสโตรมาเฉพาะที่แม่นยำยิ่งขึ้น เพื่อควบคุมคุณภาพของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ไม่เพียงแต่ผ่านองค์ประกอบเท่านั้น แต่ยังรวมถึงบริบทของเนื้อเยื่อด้วย

พวกเขาทำอะไรกัน?

• หนูได้รับการสร้างภูมิคุ้มกันด้วย mRNA-LNP ที่ใช้ในทางคลินิก อะดีโนเวกเตอร์ และโปรตีนเพื่อต่อต้านโปรตีน S ของ SARS-CoV-2
• ต่อมน้ำเหลืองที่กำลังระบายน้ำได้รับการตรวจสอบแบบหลายรูปแบบ ได้แก่ การสร้างภาพทางชีวภาพ ทรานสคริปโตมิกส์แบบเซลล์เดี่ยว และการทดสอบการทำงาน
• จุดเน้นไม่ได้อยู่ที่ลิมโฟไซต์ แต่จะอยู่ที่สโตรมา: เซลล์เยื่อบุผนังหลอดน้ำเหลือง (LEC) และเซลล์ไฟโบรบลาสต์เรติคูลัม (FRC)

ข้อสังเกตที่สำคัญ

• วัคซีน mRNA และอะดีโนเวกเตอร์จะถ่ายโอนยีน LEC และ FRC ชนิดย่อยโดยตรงในร่างกาย และกระตุ้นการผลิตโปรตีน S ในบริเวณต่อมน้ำเหลืองในระยะเริ่มต้น โดยมีการเปลี่ยนแปลงตามประเภทของวัคซีน
• ในช่วงชั่วโมงแรกๆ การรีโปรแกรมทรานสคริปโตมของสโตรมาเกิดขึ้น ซึ่งจะมีการเปลี่ยนแปลงดังนี้:
  • การสุขาภิบาล/การถ่ายโอนแอนติเจนของน้ำเหลืองไปยังเนื้อของต่อมน้ำเหลือง
  • การไล่ระดับของคีโมไคน์
  • การอพยพของอีโอซิโนฟิลผ่านเครือข่ายโหนด
• การแก้ไขความคาดหวังที่สำคัญ: สโตรมา "ตื่นขึ้น" ก่อน 12 ชั่วโมง นั่นคือ ก่อนที่เซลล์เดนไดรต์ที่อพยพจะมาถึง - ภาพคลาสสิกของเหตุการณ์หลังการฉีดจำเป็นต้องวาดใหม่

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

"การตัดสินใจ" แรกเกี่ยวกับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันจะเกิดขึ้นที่ระดับเนื้อเยื่อของโฮสต์ หากแพลตฟอร์มวัคซีนที่แตกต่างกันปรับ LEC/FRC แตกต่างกัน เราก็จะมีคำอธิบายว่าทำไมสูตรวัคซีนบางสูตรจึงดึงดูดการตอบสนองของเซลล์ทีได้รุนแรงกว่า ในขณะที่สูตรวัคซีนอื่นดึงดูดการตอบสนองของแอนติบอดีได้รุนแรงกว่า และเหตุใดสารเสริมฤทธิ์/จังหวะเวลาในการฉีดวัคซีนกระตุ้นจึงทำให้เกิดความลำเอียงในเรื่องนี้ สิ่งนี้เปลี่ยนจุดสนใจจาก "สิ่งที่ระบบภูมิคุ้มกันจะแสดง" เป็น "ระบบภูมิคุ้มกันจะเห็นมันในภูมิประเทศใด"

กลไกนิดหน่อย

• LEC และ FRC เป็นตัว "สร้างเส้นทาง" และ "ผู้ส่งต่อ" ของต่อมน้ำเหลือง โดยทำหน้าที่กรองแอนติเจนจากน้ำเหลือง ดึงเส้นทางคีโมไคน์ไปตามตัว และรักษา "โทน" ของเนื้อเยื่อ
• เมื่อตัวพาหรือแพลตฟอร์มส่งโปรตีน S ไปยังเซลล์เหล่านี้โดยตรง พวกมันจะเปลี่ยนโปรแกรมของมัน โดยในบางตำแหน่ง พวกมันจะคัดเลือกและส่งแอนติเจนต่อไปได้ดีขึ้น ในขณะที่บางแห่ง พวกมันจะ "เรียก" เม็ดเลือดขาวที่จำเป็นได้แข็งแกร่งยิ่งขึ้น
• ผลลัพธ์คือระยะเริ่มต้นที่แตกต่างกันสำหรับเซลล์ B และ T แม้กระทั่งก่อนการประกอบมวลที่โหนด

สิ่งนี้หมายถึงอะไรสำหรับการพัฒนาวัคซีน?

• การกำหนดเป้าหมายของสโตรมา: ชนิดย่อยของสโตรมามีบทบาทที่แตกต่างกัน สูตรต่างๆ สามารถกำหนดเป้าหมายได้แม่นยำยิ่งขึ้น (เช่น ช่อง LEC เฉพาะ)
• สารเสริมและตารางเวลา: หากเรารู้ว่าแพลตฟอร์มให้ "การรีโปรแกรม" ประเภทใดในช่วงชั่วโมงแรก เราก็สามารถเลือกช่วงเวลาของสารเสริมและสารกระตุ้นเพื่อรับหน้าต่างที่เหมาะสมที่สุดได้
• แผงเครื่องหมายการตอบสนองในระยะเริ่มต้น: ลายเซ็นทรานสคริปโตมิกส์ LEC/FRC ในโหนด - ผู้สมัครสำหรับไบโอมาร์กเกอร์คุณภาพการตอบสนองในวันแรกหลังการฉีด

คำเตือนที่สำคัญ

• งานวิจัยนี้เกี่ยวกับกลไก ไม่ใช่การเปรียบเทียบประสิทธิภาพ/ความปลอดภัยของวัคซีนเฉพาะชนิดในคลินิก แบบจำลองนี้ใช้หนูทดลอง ผู้เขียนเน้นย้ำแยกกันว่าพวกเขาใช้วัคซีนโควิด-19 เป็นเพียงแพลตฟอร์มที่สะดวกสำหรับการศึกษาเหตุการณ์เนื้อเยื่อระยะเริ่มต้นเท่านั้น
• การเคลื่อนย้ายสู่มนุษย์ต้องอาศัยการตรวจชิ้นเนื้อ/การถ่ายภาพต่อมน้ำเหลืองและสารทดแทนที่ผ่านการตรวจสอบแล้ว (เครื่องหมายเลือดที่บ่งชี้การทำงานของสโตรมา)

ข้อเท็จจริงและตัวเลขที่ควรจดจำ

• เหตุการณ์จะเริ่มขึ้นในชั่วโมงแรกหลังการฉีด ไม่ใช่ครึ่งวันหลังจากนั้น
• LEC/FRC เป็นผู้รับวัคซีนกลุ่มแรกในโหนดสำหรับแพลตฟอร์ม mRNA และอะดีโนเวกเตอร์
• ผลกระทบต่างๆ ได้แก่ การกำจัดแอนติเจน การถ่ายโอนเนื้อเซลล์ คีโมไคน์ อีโอซิโนฟิล ซึ่งทั้งหมดนี้เปลี่ยน "ฉาก" สำหรับการตอบสนองแบบปรับตัว

บทสรุป

การศึกษานี้เปลี่ยนจุดสนใจจากเซลล์ภูมิคุ้มกันไปที่เนื้อเยื่อ “ออร์เคสตราพิท” ของต่อมน้ำเหลือง สโตรมาเป็นส่วนแรกที่สัมผัสกับวัคซีนและกำหนดทิศทางการตอบสนองทั้งหมด และในรูปแบบที่แตกต่างกันสำหรับ mRNA, อะดีโนเวกเตอร์ และแอนติเจนโปรตีน การทำความเข้าใจ “การรีโปรแกรม” ในระยะเริ่มต้นนี้จะช่วยให้นักวัคซีนวิทยามีเครื่องมืออีกชิ้นหนึ่ง นั่นคือการควบคุมภูมิทัศน์ของต่อมน้ำเหลือง และคุณภาพของหน่วยความจำภูมิคุ้มกัน

ที่มา: Fair-Mäkelä R. และคณะวัคซีนโควิด-19 ชนิดควบคุมการรีโปรแกรมของสโตรมาในต่อมน้ำเหลืองที่กำลังระบายน้ำ Science Immunology, 15 สิงหาคม 2025 DOI: 10.1126/sciimmunol.adr6787