เรสเวอราทรอลเทียบกับอัลไซเมอร์: การทดลองทางคลินิกแสดงให้เห็นอะไรจริงๆ

Nutrients ได้ตีพิมพ์บทวิจารณ์ข้อมูลทางคลินิกเกี่ยวกับเรสเวอราทรอลซึ่งเป็นโพลีฟีนอลจากองุ่นและไวน์แดง ในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ ผลการศึกษาค่อนข้างเป็นไปในเชิงบวก ในการศึกษาแบบสุ่มขนาดเล็ก พบว่าการได้รับเรสเวอราทรอลในปริมาณสูงช่วยเปลี่ยนแปลงเครื่องหมายบางอย่างของโรคและส่งเสริมกิจกรรมประจำวัน แต่ยังไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนเกี่ยวกับการปรับปรุงความจำ อุปสรรคสำคัญคือความสามารถในการดูดซึมของโมเลกุลที่ต่ำมาก (โมเลกุลจะสลายตัวและถูกขับออกอย่างรวดเร็ว) ซึ่งเป็นเหตุผลที่คลินิกต้องให้สารนี้ในปริมาณกรัมต่อวัน นักวิทยาศาสตร์เสนอวิธีแก้ปัญหานี้ด้วยการนำส่งรูปแบบใหม่ (เช่น อนุภาคนาโน "จมูกสู่สมอง" เป็นต้น)

พื้นหลัง

• บริบทของโรคอัลไซเมอร์:แม้จะมีแอนติบอดีต่อต้าน Aβ เกิดขึ้นแล้ว แต่เราก็ยังมีสารต้านเพียงไม่กี่ชนิดที่สามารถชะลอการเสื่อมถอยของความจำและการทำงานของเซลล์ได้อย่างมีนัยสำคัญในสภาพแวดล้อมที่ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวาง เราจึงกำลังแสวงหาสารเสริมที่ปลอดภัยและมีเป้าหมายหลายเป้าหมายร่วมกับการรักษามาตรฐาน ซึ่งก็คือสารที่ช่วยลดการอักเสบของระบบประสาท เพิ่มการกำจัด Aβ และมีอิทธิพลต่อการเผาผลาญของเซลล์ประสาทไปพร้อมๆ กัน
• ทำไมต้องเรสเวอราทรอล? เรสเวอราทรอลเป็นโพลีฟีนอลจากองุ่น/ไวน์แดงที่มีประวัติการทดลองทางคลินิกอันยาวนาน โดยกระตุ้นการทำงานของ SIRT1/AMPK เพิ่มประสิทธิภาพออโตฟาจีและการประมวลผลโปรตีน ปรับสมดุลของ Aβ ไปสู่การนำไปใช้ ลดการอักเสบของไมโครเกลีย (NF-κB/STAT) และส่งผลต่อการฟอสโฟรีเลชันของ Tau กล่าวคือ เรสเวอราทรอลสามารถโจมตีจุดเชื่อมต่อของกระบวนการก่อโรคหลายจุดพร้อมกัน ซึ่งเป็นคุณสมบัติที่หาได้ยากสำหรับ "โมเลกุลขนาดเล็ก"
• ปัญหาสำคัญอยู่ที่เภสัชจลนศาสตร์เรสเวอราทรอลดูดซึมได้ไม่ดีและถูกจับคู่อย่างรวดเร็ว (กลูคูโรไนด์/ซัลเฟต) ดังนั้นในคลินิกจึงจำเป็นต้องใช้ยาขนาดสูง (คิดเป็นกรัมรวมต่อวัน) เพื่อให้ได้ปริมาณเล็กน้อยในน้ำไขสันหลังและสมอง ดังนั้นจึงมีความสนใจในนาโนฟอร์ม โคคริสตัล การส่งผ่านจมูกแบบ "จมูกสู่สมอง" โปรโมเลกุล และการใช้ร่วมกับสารเพิ่มการดูดซึม
• สิ่งที่การทดลองทางคลินิกได้แสดงให้เห็นแล้ว RCT ขนาดเล็กในผู้ป่วยโรคหอบหืดได้รายงานว่า:
  • การเปลี่ยนแปลงในไบโอมาร์กเกอร์ (เช่น วิถีพลาสมา/CSF Aβ40 เมทัลโลโปรตีเนสเมทริกซ์ มาร์กเกอร์การอักเสบ)
  • การสนับสนุนกิจกรรมการดำรงชีวิตประจำวัน (ADL) ในระดับพอประมาณ
  • แต่ความจำยังไม่ดีขึ้นอย่างต่อเนื่องตามเกณฑ์มาตรฐานทางปัญญา ข้อมูล
    ความปลอดภัยโดยทั่วไปถือว่ายอมรับได้ แต่ผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหารและน้ำหนักลดมักพบได้บ่อยเมื่อใช้ในปริมาณสูง
• เหตุใดจึงยังคงจำเป็นต้องมีการทบทวนการศึกษามีความแตกต่างกันทั้งในด้านขนาดยา ระยะเวลา สูตรยา และจุดสิ้นสุด การวิเคราะห์อภิมานมักพบความแตกต่างกัน การจัดระบบข้อมูลทางคลินิกช่วยให้เราเข้าใจว่าสัญญาณใดน่าเชื่อถือที่สุด (ขนาดยา ระยะเวลา ≥6-12 เดือน ระยะเริ่มต้น การใช้ยาร่วมกับการให้ยาที่ดีขึ้น) และควรดำเนินการอย่างไรต่อไปในการออกแบบการทดลอง
• ข้อจำกัดของการบังคับใช้ในปัจจุบันเรสเวอราทรอลไม่ใช่ "ยาสำหรับโรคสมองเสื่อม" แต่ปัจจุบันเป็นตัวเลือกสำหรับการรักษาเสริมที่มีฤทธิ์ทางชีวเคมีและสัญญาณทางคลินิกที่จำกัด การใช้ยาเสริมด้วยตนเองมีความเสี่ยงเนื่องจากขนาดยาและความบริสุทธิ์ที่ไม่ได้มาตรฐาน อาหารเสริมใดๆ ควรปรึกษาแพทย์ (เช่น ปฏิกิริยาระหว่างยา โรคร่วม)

พวกเขาพบอะไรบ้างกันแน่?

• จากการวิเคราะห์อภิมานของการทดลองทางคลินิก 5 รายการ (n=271) ในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ พบว่าเรสเวอราทรอลช่วยปรับปรุง ADAS-ADL (แบบประเมินกิจกรรมในชีวิตประจำวัน) และเพิ่มระดับ Aβ40 ในพลาสมาและน้ำไขสันหลัง ซึ่งตีความได้ว่าอาจส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญอะไมลอยด์ อย่างไรก็ตาม MMSE (แบบประเมินความรู้ความเข้าใจขั้นต้น), Aβ42 และปริมาตรสมองจากการตรวจด้วย MRI ไม่เปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ และระดับความปลอดภัยไม่แตกต่างจากยาหลอก
• ในการศึกษา RCT ระยะที่ 2 ที่สำคัญ (จอร์จทาวน์ 119 คน 52 สัปดาห์ สูงสุด 2 กรัม/วัน) ยาได้ซึมผ่านระบบประสาทส่วนกลาง เปลี่ยนวิถี Aβ40 (ลดลงมากกว่าในกลุ่มยาหลอกเมื่อเทียบกับกลุ่มเรสเวอราทรอล) และมาพร้อมกับการลดลงของปริมาตรสมองที่มากขึ้น ซึ่งผู้เขียนตีความว่าอาจเป็นการขจัดอาการบวมน้ำจากการอักเสบของระบบประสาท มากกว่าจะเป็นการ "หดตัว" ของเซลล์ประสาท อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อย ได้แก่ คลื่นไส้ ท้องเสีย และน้ำหนักลด ไม่พบการเพิ่มขึ้นของความจำที่ชัดเจน
• การวิเคราะห์แบบ post-hoc ของโครงการเดียวกันนี้แสดงให้เห็นว่าระดับ MMP-9 ในน้ำไขสันหลังลดลง และมีการเปลี่ยนแปลงของเครื่องหมายภูมิคุ้มกัน ซึ่งสอดคล้องกับฤทธิ์ต้านการอักเสบของเรสเวอราทรอลและการกระตุ้นของ SIRT1 ในทางคลินิก มีสัญญาณบ่งชี้ว่าการทำงานประจำวันและ MMSE ลดลงเล็กน้อย (กำลังทางสถิติมีจำกัด)

วิธีการทำงานตามข้อมูลสมัยใหม่

เรสเวอราทรอลเป็นโมเลกุลที่มีเป้าหมายหลายแบบ ในแบบจำลองมนุษย์และวัสดุชีวภาพพบว่า:

• ยับยั้งการอักเสบของไมโครเกลีย (TLR4/NF-κB/STAT)
• เปลี่ยนแปลงสมดุลของอะไมลอยด์: ไม่เพียงแต่ "ลด" การผลิตเท่านั้น แต่ยังเพิ่มการใช้ประโยชน์ภายในเซลล์และออโตฟาจี (รวมถึงผ่านลิงก์ TyrRS → PARP1 → SIRT1)
• ส่งผลต่อ Tau (ผ่าน PP2A/GSK-3β)
• ส่งผลกระทบต่อวิถี PI3K/Akt, Wnt และ SIRT1 ซึ่งสนับสนุนการอยู่รอดและการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ แต่ — ข้อสังเกตสำคัญ — กลไกเหล่านี้เห็นได้ชัดเจนกว่าในหลอดทดลองและในสัตว์มากกว่าผลกระทบทางคลินิกขนาดใหญ่ในมนุษย์

ปัญหาหลักคือการ “โยน” โมเลกุลนั้นไปที่สมอง

เรสเวอราทรอลดูดซึมได้ไม่ดีและถูกเผาผลาญอย่างรวดเร็ว ดังนั้นการศึกษาจึงต้องใช้ปริมาณเป็นกรัม (เช่น 1 กรัมวันละสองครั้ง ซึ่งเทียบเท่ากับ... ไวน์หลายพันขวด ซึ่งแน่นอนว่าเป็นการคำนวณทางทฤษฎีล้วนๆ) บทความนี้จะกล่าวถึงวิธีหลีกเลี่ยงปัญหานี้ ได้แก่ การใช้สูตรนาโน ไซโคลเดกซ์ทริน การนำส่งสารเข้าจมูกแบบ “จากจมูกสู่สมอง” และสารประกอบไฮบริดกับโมเลกุลอื่นๆ ซึ่งอาจช่วยลดปริมาณและเพิ่มโอกาสให้ผลทางคลินิกดีขึ้น

สิ่งนี้หมายถึงอะไรสำหรับผู้ป่วยและครอบครัว?

• ไม่ใช่ "ยาแก้สมองเสื่อม" จนถึงปัจจุบัน เรสเวอราทรอลแสดงให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงของไบโอมาร์กเกอร์และผลการทำงานในระดับเล็กน้อยในกลุ่มตัวอย่างขนาดเล็ก โดยไม่ได้มีการปรับปรุงความจำอย่างต่อเนื่อง จำเป็นต้องมีการทดลองขนาดใหญ่ที่ออกแบบมาอย่างดีพร้อมวิธีการนำส่งที่ทันสมัย
• โดยทั่วไปความปลอดภัยเป็นที่ยอมรับได้ แต่การใช้ในปริมาณสูงอาจทำให้เกิดผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหารและน้ำหนักลด การใช้ยาเสริมอาหารด้วยตนเอง "จากอินเทอร์เน็ต" ถือเป็นความคิดที่ไม่ดี เนื่องจากส่วนประกอบและปริมาณในอาหารเสริมไม่ได้มาตรฐาน ควรปรึกษาแพทย์เกี่ยวกับอาหารเสริมใดๆ
• หากได้รับการยืนยันแล้ว การประยุกต์ใช้ที่สมเหตุสมผลคือการใช้เสริมการรักษาขั้นพื้นฐานในระยะเริ่มแรก โดยมุ่งเน้นไปที่ไบโอมาร์กเกอร์ (น้ำไขสันหลัง/พลาสมา Aβ, การอักเสบ) และความทนทานต่อยา ขณะเดียวกัน กำลังมีความพยายามที่จะ "ยกระดับ" เรสเวอราทรอลเอง จากอนุพันธ์เป็นสารผสม (เรสเวอราทรอล + เคอร์คูมิน + เคอร์ซิติน ฯลฯ)

ทำไมเรื่องไม่เกี่ยวกับ "ดื่มไวน์แดงสักแก้ว"

ปริมาณที่ใช้ในการทดลองทางคลินิกนั้นสูงกว่าปริมาณที่ได้จากอาหาร/ไวน์หลายเท่าตัว นักวิจัยตั้งข้อสังเกตว่าปริมาณรายวันใน RCT นั้นเทียบเท่ากับปริมาณไวน์แดงประมาณ 1,000 ขวด ซึ่งเป็นการเปรียบเทียบที่เน้นย้ำถึงช่องว่างระหว่าง "อาหาร" และ "ปริมาณยา" อย่าพยายามดื่มไวน์เพื่อบำรุงร่างกาย เพราะไวน์เป็นอันตรายและไม่มีประโยชน์ต่อสมอง

ต่อไปจะเป็นยังไง?

วาระการประชุมประกอบด้วยการทดลองแบบสุ่มที่มีการนำส่งที่ดีขึ้น (รูปแบบฉีดเข้าจมูก ระบบนาโน) การแบ่งกลุ่มผู้ป่วยอย่างรอบคอบ และจุดสิ้นสุดทางคลินิกที่ชัดเจน (ไม่ใช่แค่เครื่องหมาย) นอกจากนี้ ยังมีการศึกษาเกี่ยวกับอนุพันธ์ของเรสเวอราทรอลที่มีคุณสมบัติ "หลายเป้าหมาย" ที่เป็นประโยชน์ แต่หลีกเลี่ยง "ข้อผิดพลาด" ทางเภสัชจลนศาสตร์

ที่มา: การทบทวนResveratrol ในฐานะตัวแทนการบำบัดในโรคอัลไซเมอร์: หลักฐานจากการศึกษาทางคลินิก ( สารอาหาร, 2025) https://doi.org/10.3390/nu17152557